酞嗪酮環(huán)是一種有效的藥效團(tuán),在抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、消炎、抗菌和抗病毒等藥物中有廣泛的應(yīng)用,如Olaparib、Talazoparib和Azelastine等。Aurora激酶是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,在有絲分裂的調(diào)控中扮演著重要角色。在結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌和卵巢癌等多種腫瘤中已發(fā)現(xiàn)Aurora激酶過(guò)表達(dá),且與預(yù)后不良正相關(guān)。作為抗腫瘤的熱門靶標(biāo)之一,大量的Aurora激酶抑制劑被發(fā)現(xiàn)并進(jìn)入臨床研究,如SNS-314、AMG900、VX680、AZD1152和AT-9283等。我們選取Aurora激酶為靶點(diǎn),酞嗪酮為母核,采用藥物設(shè)計(jì)中的雜合原理,設(shè)計(jì)合成了2,4-二取代和4-取代兩類酞嗪酮類化合物,并對(duì)它們的生物活性進(jìn)行了初步研究。2,4-二取代酞嗪酮類化合物的合成,首先以4-溴酞嗪-1（2H）-酮為原料,與4-氟硝基苯或?qū)ο趸绕S發(fā)生取代反應(yīng),然后經(jīng)鈴木偶聯(lián)反應(yīng)或鈀催化的碳氮交叉偶聯(lián)反應(yīng)、鐵粉還原反應(yīng),并與異氰酸酯反應(yīng)生成脲得到目標(biāo)化合物。4-取代酞嗪酮類化合物,以1,4-二溴酞嗪為原料,在乙醇中與不同的胺發(fā)生取代反應(yīng)。然后在冰乙酸中回流成酮,經(jīng)鐵粉還原反應(yīng)或脫去Boc保護(hù),并與異氰酸酯反... 

【文章來(lái)源】：蘭州大學(xué)甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

Olaparib與PARP1（PDBcode:5DS3）的分子對(duì)接

蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文新型酞嗪酮類AuroraB激酶抑制劑的合成及生物活性研究4活性的20200倍[19]。在異種移植模型中，Talazoparib不僅能夠抑制BRCA1突變的乳腺癌的增殖，而且能降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)聚（ADP-核糖）的含量從而顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤活性。此外，Talazoparib對(duì)PARP蛋白的催化抑制作用更強(qiáng)，它對(duì)PARP–DNA復(fù)合物的捕獲效率約為Olaparib的100倍[20]。2018年10月，Talazoparib被FDA批準(zhǔn)用于種系BRCA突變、HER2陰性、局部轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的治療。圖1.4Talazoparib與PARP1（PDBcode:4PJT）的分子對(duì)接1.1.1.2Aurora激酶抑制劑酞嗪酮類化合物在Aurora激酶抑制劑的研究中較少。2010年，挪威學(xué)者發(fā)現(xiàn)酞嗪酮吡唑類化合物對(duì)Aurora激酶具有較好的活性和選擇性（圖1.5）。首先，他們選用酞嗪和噠嗪骨架為母核進(jìn)行了化合物的設(shè)計(jì)和合成，但是化合物對(duì)AuroraA的活性較弱（110μM）。經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)化合物1、2和3具有較好的AuroraA激酶抑制活性，IC50分別為0.031μM、0.065μM和0.035μM，但是對(duì)Aurora-B激酶幾乎無(wú)抑制活性，選擇性超過(guò)1000倍。其中化合物3對(duì)HCT116、Colo205和MCF-7細(xì)胞的IC50分別為0.4μM、1.7μM和1.6μM�；衔�1、2和3均無(wú)明顯的細(xì)胞色素P450毒性并且在微粒體和肝細(xì)胞中較穩(wěn)定。此外，化合物1、2和3的口服生物利用度較高，可以通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞活性[21]。

蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文新型酞嗪酮類AuroraB激酶抑制劑的合成及生物活性研究22殘基形成氫鍵。ABT-348對(duì)AuroraA、AuroraB和AuroraC的IC50分別為120nM、7nM和1nM，與AuroraB激酶蛋白的對(duì)接圖顯示脲基團(tuán)中的C=O能夠與Asp218殘基形成氫鍵[109]。圖2.1化合物結(jié)構(gòu)圖2.2SNS-314與AuroraA（PDBcode:3D15）的分子對(duì)接綜上可見(jiàn)，將脲基團(tuán)引入Aurora激酶抑制劑的設(shè)計(jì)中可能會(huì)有較好的效果，因此，所以我們將化合物C0198與脲基團(tuán)進(jìn)行雜合，得到2,4-二取代的酞嗪酮類化合物，并進(jìn)一步利用官能團(tuán)跨越，設(shè)計(jì)為4-位單取代的酞嗪酮類化合物，并進(jìn)行相關(guān)生物活性研究（圖2.3）。


本文編號(hào)：3290684