近年來在新藥研發(fā)過程中,小分子片段越來越受到藥物化學(xué)家們的青睞。三唑既可以獨(dú)立于結(jié)構(gòu)外圍,作為氫鍵受體與蛋白中的氫鍵供體相互作用,又能介于結(jié)構(gòu)之間,作為鍵橋發(fā)揮連接作用。并且三唑類衍生物通常具有廣泛生物活性,例如:抗驚厥,抗炎,抗菌,抗腫瘤活性。本文利用拼合原理,設(shè)計(jì)合成了 3,4-二氫異喹啉并三唑類衍生物Z-（1-3）、呸啶并三唑類衍生物Z4和花椒毒素接三唑類衍生物Z-（4-5）共84個(gè)新化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR,1H-NMR,13C-NMR和MS光譜手段進(jìn)行確證,以期得到低毒有效的抗驚厥,抗炎和抗腫瘤活性化合物。第一章節(jié)以6-甲氧基-1-茚酮為起始原料,經(jīng)施密特重排、硫代、肼代、閉環(huán)和還原等反應(yīng),合成了三個(gè)系列3,4-二氫異喹啉并三唑雜環(huán)類衍生物,并用最大電驚厥（MES）實(shí)驗(yàn)和皮下戊四唑誘導(dǎo)驚厥模型以及旋轉(zhuǎn)棒法評價(jià)了其抗驚厥活性和神經(jīng)毒性。其中,化合物9-（己氧基）-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[3,4-a]異喹啉-3（2H）-酮（Z-3a）表現(xiàn)出顯著的抗驚厥活性,其半數(shù)有效量（ED50）為63.31mg/kg,優(yōu)于陽性對照藥丙戊酸鈉,同時(shí)其表現(xiàn)出較好的安全性,保護(hù)指數(shù)（PI）&... 

【文章來源】：延邊大學(xué)吉林省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：198 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．５．?Ｄｉａｚｅｐａｍ與ＧＡＢＡａ受體復(fù)合物相互作用力圖（Ａ）和化合物ＺＸ３ａ與ＧＡＢＡａ受體對??

普生在ＣＯＸ－２蛋白復(fù)合物中的姿態(tài)圖（右上）??為驗(yàn)證以上推論，進(jìn)一步明確化合物Ｚ－４ｎ的作用機(jī)制，我們測定了該化合??物對ＣＯＸ－２蛋白表達(dá)的影響。測定結(jié)果呈現(xiàn)在圖２．９中，ＬＰＳ刺激后，Ｃ０Ｘ－２??蛋白表達(dá)顯著提高。經(jīng)化合物Ｚ－４ｎ處理后，ＣＯＸ－２蛋白表達(dá)明顯受到抑制，其??中１２．５、２５和５０?ｐｇ／ｍＬ濃度的化合物Ｚ－４ｎ將Ｃ０Ｘ－２／ＧＡＰＤＨ值降為９０．７１％、??８４．５２％和４５．１９％。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物Ｚ－４ｎ能夠抑制ＣＯＸ－２的表達(dá)，說明此??化合物發(fā)揮抗炎活性的作用機(jī)制至少包含對ＣＯＸ－２蛋白的抑制。??５２??

Ｆｉ－￡ｉ？？ａ?？？－Ａｌｉｃｙｌ??圖２．８．對接結(jié)果中化合物Ｚ－４ｎ在ＣＯＸ－２蛋白結(jié)合位點(diǎn)的最優(yōu)姿態(tài)圖（左上）和萘??普生在ＣＯＸ－２蛋白復(fù)合物中的姿態(tài)圖（右上）??為驗(yàn)證以上推論，進(jìn)一步明確化合物Ｚ－４ｎ的作用機(jī)制，我們測定了該化合??物對ＣＯＸ－２蛋白表達(dá)的影響。測定結(jié)果呈現(xiàn)在圖２．９中，ＬＰＳ刺激后，Ｃ０Ｘ－２??蛋白表達(dá)顯著提高。經(jīng)化合物Ｚ－４ｎ處理后，ＣＯＸ－２蛋白表達(dá)明顯受到抑制，其??中１２．５、２５和５０?ｐｇ／ｍＬ濃度的化合物Ｚ－４ｎ將Ｃ０Ｘ－２／ＧＡＰＤＨ值降為９０．７１％、??８４．５２％和４５．１９％。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物Ｚ－４ｎ能夠抑制ＣＯＸ－２的表達(dá)，說明此??化合物發(fā)揮抗炎活性的作用機(jī)制至少包含對ＣＯＸ－２蛋白的抑制。??５２??


本文編號：3290343