腫瘤血管阻斷劑（Vascular disrupting agents,VDAs）類抗癌新藥的研究近年來(lái)備受關(guān)注,許多活性化合物已晉升為候選藥物,并在臨床試驗(yàn)中有出色表現(xiàn)。本課題組在先期研究中發(fā)現(xiàn)了一類具有N-（4-喹唑啉基）-3,4二氫喹喔啉-2-酮新骨架結(jié)構(gòu)的新先導(dǎo)物。已有研究表明該類新先導(dǎo)物是一類具有達(dá)n M水平抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性、廣譜、且作用于微管蛋白秋水仙堿結(jié)合域（colchicine binding site）的新型腫瘤血管阻斷劑（tumor-VDA）。在此基礎(chǔ)上,本論文針對(duì)其喹唑啉環(huán)2位進(jìn)行了目的性很強(qiáng)的修飾,旨在不影響活性的基礎(chǔ)上增強(qiáng)化合物的類藥性,即令其獲得更為理想的水溶解度和合適的Log P,以便為此新藥研制的后續(xù)開(kāi)發(fā)提供更多備選或可替代的新候選藥。在先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化過(guò)程中,我們充分評(píng)價(jià)了已知的構(gòu)效關(guān)系并借鑒了先前先導(dǎo)化合物的修飾經(jīng)驗(yàn),在保留對(duì)活性至關(guān)重要的喹唑啉環(huán)、內(nèi)酰胺環(huán)和7位甲氧基的基礎(chǔ)上,著重于變化喹唑啉環(huán)2位的取代基,以期考察其對(duì)分子活性和類藥性的影響。另一方面,微管蛋白晶體結(jié)構(gòu)與新先導(dǎo)物對(duì)接的分子模擬結(jié)果也提示,新骨架結(jié)構(gòu)中喹唑啉環(huán)的2位對(duì)應(yīng)蛋白質(zhì)的一個(gè)空... 

【文章來(lái)源】：軍事科學(xué)院北京市

【文章頁(yè)數(shù)】：105 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

1二芳烴胺

軍事科學(xué)院碩士學(xué)位論文性的影響，我們?cè)O(shè)計(jì)了化合物 2a，在 NH 連接子上引入非平面構(gòu)象。試驗(yàn)結(jié)果表明 2a 的抗腫瘤活性與 1b 相當(dāng)生長(zhǎng)的抑制活性（GI50）為 1.55-2.20 μM，包括對(duì)耐藥物進(jìn)行最初的結(jié)構(gòu)修飾[10]，變化分子中的各取代基（R胺類化合物（圖 1.1.2）。 環(huán)上不同取代基 R1（如甲氧基、氰基、酯基等）和其取著又在連接子氮原子上引入體積大小不同的取代基團(tuán) R取代優(yōu)于雙取代或三取代，而對(duì)位單取代 R1以甲氧基基為最佳選擇。至此，我們發(fā)現(xiàn)了一些具有明顯抗癌活性并沒(méi)有明顯優(yōu)于先導(dǎo)物 2a。于是進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾轉(zhuǎn)

軍事科學(xué)院碩士學(xué)位論文新系列活性化合物，包括 4a、5a、6a 和 8a（表 1.1），它們的抗腫瘤活性有明顯達(dá) 0.19–0.41μM。值得注意的是，化合物對(duì)紫杉醇耐藥株 KBvin 細(xì)胞展現(xiàn)出與 K腫瘤活性，提示該系列化合物有成為紫杉醇替代物的潛質(zhì)。在觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)果后乙酰胺對(duì)活性的提升巨大，但取代基在對(duì)位不可否認(rèn)也有活性不錯(cuò)的化合物，果可以同時(shí)利用，也許是一個(gè)新的修飾思路[10]。 先導(dǎo)物的骨架結(jié)構(gòu)躍遷


本文編號(hào)：3245879