研究背景：甲型流感是甲型流感病毒（influenza A virus, IAV）引起的急性呼吸道傳染病。在20世紀已經(jīng)爆發(fā)過4次世界范圍的甲型流感病毒大流行,其中死于1918年西班牙流感的人數(shù)多達2000～5000萬。1997年香港爆發(fā)了高致病性H5N1禽流感,截止至2015年1月6日,世界衛(wèi)生組織（WHO）報道了694例H5N1禽流感病毒感染確診病例,其中402人死亡,死亡率高達57.92%,死亡者多為青壯年。2009年新甲型H1N1流感病毒造成世界范圍的流感爆發(fā),確診病例超過130萬人,其中1.4萬人死亡,給人類健康帶來巨大威脅。2013年我國等多�。ㄊ校┌l(fā)生不明原因重癥肺炎病例,至2013年5月27日共確診人感染H7N9亞型禽流感病毒130例,其中死亡37人,死亡率接近30%。上述感染案例表明H5N1、H7N9禽流感病毒可以跨越宿主從禽類感染到人類,而現(xiàn)有疫苗卻無法預防。2012年的兩項關于H5N1獲得哺乳動物間傳播能力的研究表明,H5N1禽流感病毒的血凝素蛋白僅需發(fā)生4個位點的突變,就能在哺乳動物雪貂間進行空氣傳播。若具有高致死率的H5N1禽流感病毒突變后獲得人傳人的空氣傳播能... 

【文章來源】：南方醫(yī)科大學廣東省

【文章頁數(shù)】：131 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
前言
    1. 甲型流感的暴發(fā)流行
    2. 甲型流感病毒的結構、分類
    3. 流感的易突變性與防治困境
    4. 流感病毒的生活周期和新藥靶點
    5. 病毒進入抑制劑的靶點：血凝素蛋白
    6. 靶向血凝素HA的流感病毒進入抑制劑
        6.1 靶向HA的小分子化合物
        6.2 靶向HA的天然產物
        6.3 其他靶向HA的藥物
    7. 消毒劑對流感病毒防控作用
    8. 研究目的
第一章 靶向血凝素蛋白的H5N1禽流感藥物篩選體系及藥物篩選
    1.1 實驗材料及設備
    1.2 實驗方法
    1.3 實驗結果
        1.3.1 H5N1亞型流感假病毒包膜蛋白及其病毒學特性的鑒定
        1.3.2 寡聚噻吩類化合物抑制H5N1流感病毒入胞的活性和選擇性
        1.3.3 寡聚噻吩類化合物抑制活性的構效分析
        1.3.4 皂苷類衍生物抑制H5N1流感病毒入胞的活性和選擇性
        1.3.5 皂苷類衍生物抑制活性的構效分析
    1.4 小結
第二章 流感病毒進入抑制劑靶向血凝素蛋白的機制
    2.1 實驗材料及設備
    2.2 實驗方法
    2.3 實驗結果
        2.3.1 活性化合物對VSV假病毒的作用
        2.3.2 活性化合物對NA活性的影響
        2.3.3 活性化合物對HA誘導的血凝現(xiàn)象的影響
        2.3.4 皂苷類化合物與血凝素蛋白結合的分子對接
        2.3.5 SPR分析化合物與HA蛋白的相互作用
        2.3.6 SPR分析化合物與HA2亞基的相互作用
    2.4 小結
第三章 H5N1病毒進入抑制劑廣譜抑制H1N1流感病毒
    3.1 實驗材料及設備
    3.2 實驗方法
    3.3 實驗結果
        3.3.1 皂苷類化合物對H1N1型流感毒株PR8的初步活性篩選
        3.3.2 寡聚噻吩類化合物對H1N1型流感毒株PR8的抑制作用
        3.3.3 治療模式下寡聚噻吩類化合物對流感毒株PR8無抑制作用
        3.3.4 直接作用模式下寡聚噻吩類化合物抑制流感毒株PR8
    3.4 小結
第四章 寡聚噻吩類化合物4sc中和H1N1流感病毒
    4.1 實驗材料及設備
    4.2 實驗方法
    4.3 實驗結果
        4.3.1 化合物4sc對HIN1甲型流感PR8病毒的殺病毒特性
        4.3.2 溫度和有機物對4sc的殺病毒效應的影響
        4.3.3 動物實驗結果
        4.3.4 寡聚噻吩類化合物對H5N1流感病毒的殺病毒作用
    4.4 小結
討論
    1. 寡聚噻吩類化合物的病毒中和作用及機制
        1.1 寡聚噻吩類化合物的設計和滅活病毒機制
        1.2 化合物4sc滅活H5N1和H1N1亞型流感病毒的作用
    2. 皂苷類化合物靶向血凝素抑制H5N1病毒進入靶細胞的作用
結論
參考文獻
附錄
成果
致謝
統(tǒng)計學合格證明



本文編號：3201833