背景:腫瘤藥物研發(fā)中,早期臨床試驗的目的是探索藥物的最優(yōu)劑量OD,即在可接受的毒副作用下尋找具有最佳風(fēng)險獲益的藥物劑量。傳統(tǒng)用于化學(xué)藥物的Ⅰ期劑量探索方法,如應(yīng)用廣泛的BOIN設(shè)計,均基于毒性和有效性隨劑量單調(diào)遞增的假設(shè),在劑量探索時只考慮毒性反應(yīng)。然而這種單調(diào)假設(shè)對分子靶向藥以及免疫藥等不一定成立,因此對于這類藥物的劑量探索除了毒性,還要考慮有效性,對于免疫藥物則還需考慮免疫反應(yīng)。目前已有的針對此情況的方法均為基于模型的方法,其依賴于較強(qiáng)的模型假設(shè),且方法復(fù)雜、操作性差。為此,本研究擬在BOIN設(shè)計基礎(chǔ)上進(jìn)行擴(kuò)展,旨在提出滿足各種應(yīng)用需求的新設(shè)計。目的:①提出可以同時考慮有效性和毒性結(jié)局的劑量探索新設(shè)計,并做模擬驗證;②提出可以同時考慮有效性和毒性效用的新設(shè)計,并模擬比較新設(shè)計與已有設(shè)計的表現(xiàn)性能;③提出可以同時考慮有效性、免疫反應(yīng)和毒性效用的新設(shè)計,并模擬比較該設(shè)計與已有設(shè)計的表現(xiàn)性能。方法:BOIN設(shè)計的基本思想是在低毒、接近目標(biāo)毒性、高毒三個假設(shè)下尋找最優(yōu)“決策”界值,進(jìn)而指導(dǎo)劑量探索。但當(dāng)同時考慮有效性和毒性指標(biāo)甚至免疫指標(biāo)時,決策復(fù)雜程度大大增加。本研究巧妙地將尋找“最優(yōu)決... 

【文章來源】：南方醫(yī)科大學(xué)廣東省

【文章頁數(shù)】：164 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１－２?１２種情境設(shè)置下ＢＯＩＮ－ＥＴ與ＥｆｔＴｏｘ及ＳＨＨ設(shè)計模擬結(jié)果??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２?Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ?ｏｆ?ｔｉｍｅｓ?ｔｈｅ?ｏｐｔｉｍａｌ?ｄｏｓｅ?ｗａｓ?ｃｏｒｒｅｃｔｌｙ?ｓ?

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本文編號：3136277