以μ阿片受體選擇性激動(dòng)劑為主的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物是重要的臨床藥物。然而,此類(lèi)藥物也具有嚴(yán)重的副作用,如呼吸抑制,成癮性和耐受性等。呼吸抑制可能危及患者生命,成癮性會(huì)引起藥物濫用,耐受性則降低鎮(zhèn)痛效果。若在保持或提高鎮(zhèn)痛效果的同時(shí),減輕或消除上述副作用,將具有重大意義。諸多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,阿片受體之間存在激活效應(yīng)的相互制衡,可用于消除阿片樣副作用,而且這一制衡可以通過(guò)混合激動(dòng)劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。我們課題組主要專(zhuān)注于二芳基甲基哌嗪類(lèi)混合型阿片受體藥物的研發(fā)工作。課題組張寬仁教授是二芳基甲基哌嗪類(lèi)δ受體激動(dòng)劑BW373U86的發(fā)現(xiàn)者,在BW373U86構(gòu)效關(guān)系研究中,發(fā)展了一類(lèi)以DPI-3290為代表的二芳基甲基哌嗪類(lèi)δ、μ、κ受體三重激動(dòng)劑,并通過(guò)體內(nèi)藥理研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)受體激動(dòng)活性比例為δ>μ^κ時(shí),能同時(shí)有效減弱化合物的呼吸抑制和成癮性副作用。因此,阿片受體混合激動(dòng)劑有望成為更為安全的鎮(zhèn)痛藥和更為有效的戒毒藥。然而,DPI-3290的藥理性質(zhì)尚不理想,有待進(jìn)一步優(yōu)化。本研究以DPI-3290為計(jì)算研究的出發(fā)點(diǎn),主要借助計(jì)算機(jī)輔助理性藥物設(shè)計(jì)的策略和方法,分別從基于受體的角度,構(gòu)建了... 

【文章來(lái)源】：昆明理工大學(xué)云南省

【文章頁(yè)數(shù)】：104 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

阿片受體μ、δ、κ亞型激動(dòng)效應(yīng)的相互制衡

性構(gòu)象和適合的疊合是重要的。我們選擇活性數(shù)據(jù)最高的3號(hào)化合nM）進(jìn)行基于共同剛性骨架的方式疊合[10]。這個(gè)基本骨架用標(biāo)架如圖 2.1，疊合的立體構(gòu)型如圖 2.2 所示，所有的分子的公共的疊合也趨向一致。圖 2. 1 基于骨架的疊合Figure 2.1. Basic substructure for alignment

昆明理工大學(xué)碩士畢業(yè)論文12 （R1=Et2N, R2=Allyl，R3= I, pIC50=7.3862）的生物活性高的原因。CoMSIA 的氫鍵受體場(chǎng)勢(shì)能圖如圖 2.5a 所示，品紅區(qū)域表示該處氫鍵受體基團(tuán)有利于化合物的活性提高，紅色區(qū)域則代表該處的氫鍵受體將抑制化合物的活性。圖中 R1取代位置有一個(gè)較大的品紅區(qū)域，說(shuō)明在 R1位置減少氫鍵受體（增加氫鍵供體）有利于提高化合物活性。氫鍵供體場(chǎng)勢(shì)能圖如圖2.5b所示，圖中氫鍵供體在青色勢(shì)能區(qū)有利于化合物的活性增加，但在紫色勢(shì)能區(qū)卻對(duì)活性不利。在 R1取代位置下方存在一個(gè)紫色勢(shì)能區(qū)，同時(shí)在上方有一片小的青色勢(shì)能區(qū)，說(shuō)明在 R1下方增加氫鍵受體的同時(shí)在上方增加氫鍵供體最有利于化合物活性的增加。在 R2區(qū)域增加氫鍵供體能改善化合物的活性。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]阿片類(lèi)受體亞型間相互作用研究進(jìn)展[J]. 伊首璞,陳忠明,張繼虹,張寬仁.  中國(guó)藥理學(xué)通報(bào). 2012(11)



本文編號(hào)：3136291