以μ阿片受體選擇性激動(dòng)劑為主的阿片類鎮(zhèn)痛藥物是重要的臨床藥物。然而,此類藥物也具有嚴(yán)重的副作用,如呼吸抑制,成癮性和耐受性等。呼吸抑制可能危及患者生命,成癮性會引起藥物濫用,耐受性則降低鎮(zhèn)痛效果。若在保持或提高鎮(zhèn)痛效果的同時(shí),減輕或消除上述副作用,將具有重大意義。諸多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,阿片受體之間存在激活效應(yīng)的相互制衡,可用于消除阿片樣副作用,而且這一制衡可以通過混合激動(dòng)劑來實(shí)現(xiàn)。我們課題組主要專注于二芳基甲基哌嗪類混合型阿片受體藥物的研發(fā)工作。課題組張寬仁教授是二芳基甲基哌嗪類δ受體激動(dòng)劑BW373U86的發(fā)現(xiàn)者,在BW373U86構(gòu)效關(guān)系研究中,發(fā)展了一類以DPI-3290為代表的二芳基甲基哌嗪類δ、μ、κ受體三重激動(dòng)劑,并通過體內(nèi)藥理研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)受體激動(dòng)活性比例為δ>μ^κ時(shí),能同時(shí)有效減弱化合物的呼吸抑制和成癮性副作用。因此,阿片受體混合激動(dòng)劑有望成為更為安全的鎮(zhèn)痛藥和更為有效的戒毒藥。然而,DPI-3290的藥理性質(zhì)尚不理想,有待進(jìn)一步優(yōu)化。本研究以DPI-3290為計(jì)算研究的出發(fā)點(diǎn),主要借助計(jì)算機(jī)輔助理性藥物設(shè)計(jì)的策略和方法,分別從基于受體的角度,構(gòu)建了... 

【文章來源】：昆明理工大學(xué)云南省

【文章頁數(shù)】：104 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

阿片受體μ、δ、κ亞型激動(dòng)效應(yīng)的相互制衡

性構(gòu)象和適合的疊合是重要的。我們選擇活性數(shù)據(jù)最高的3號化合nM）進(jìn)行基于共同剛性骨架的方式疊合[10]。這個(gè)基本骨架用標(biāo)架如圖 2.1，疊合的立體構(gòu)型如圖 2.2 所示，所有的分子的公共的疊合也趨向一致。圖 2. 1 基于骨架的疊合Figure 2.1. Basic substructure for alignment

昆明理工大學(xué)碩士畢業(yè)論文12 （R1=Et2N, R2=Allyl，R3= I, pIC50=7.3862）的生物活性高的原因。CoMSIA 的氫鍵受體場勢能圖如圖 2.5a 所示，品紅區(qū)域表示該處氫鍵受體基團(tuán)有利于化合物的活性提高，紅色區(qū)域則代表該處的氫鍵受體將抑制化合物的活性。圖中 R1取代位置有一個(gè)較大的品紅區(qū)域，說明在 R1位置減少氫鍵受體（增加氫鍵供體）有利于提高化合物活性。氫鍵供體場勢能圖如圖2.5b所示，圖中氫鍵供體在青色勢能區(qū)有利于化合物的活性增加，但在紫色勢能區(qū)卻對活性不利。在 R1取代位置下方存在一個(gè)紫色勢能區(qū)，同時(shí)在上方有一片小的青色勢能區(qū)，說明在 R1下方增加氫鍵受體的同時(shí)在上方增加氫鍵供體最有利于化合物活性的增加。在 R2區(qū)域增加氫鍵供體能改善化合物的活性。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]阿片類受體亞型間相互作用研究進(jìn)展[J]. 伊首璞,陳忠明,張繼虹,張寬仁.  中國藥理學(xué)通報(bào). 2012(11)



本文編號：3136291