近年來,聚合膽汁酸螯合劑（polymeric bile acid sequestrant,PBAS）用于治療高膽固醇血癥受到越來越多的關注。這些聚合物通常是帶正電荷的非吸收性樹脂,能選擇性地結合并從胃腸道除去膽汁酸,降低血漿膽固醇水平。不同類型的聚合物的膽汁酸螯合機制不同,本文綜述并討論了含有季銨基團的兩親性聚合物、環(huán)糊精及聚β-環(huán)糊精和分子印跡聚合物3類不同PBAS的合成路徑、體外膽汁酸結合活性以及體內降脂活性及其影響因素,旨在為PBAS的后續(xù)研究提供幫助。 

【文章來源】：中國新藥雜志. 2020,29(18)北大核心CSCD

【文章頁數(shù)】：8 頁

【部分圖文】：

人體主要的BAs結構式

含胺/銨基的共聚物為第一代PBAS[11]，代表藥物有考來替泊(環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)的聚胺，圖2a)和考來烯胺(苯乙烯和二乙烯基苯的交聯(lián)共聚物，是共價結合季銨鹽，圖2b)。由于二者與胃腸道BAs主動重吸收的競爭效果不佳，導致其日劑量較高(16～24 g·d-1)，產生胃腸道不良反應，因此限制了其應用。其螯合能力低的原因可能在于:樹脂與十二指腸和空腸中的三羥基BAs結合活性低，回腸末端BAs從螯合劑中解離，游離的BAs易被腸道重吸收[12]。研究顯示，增加胃腸道中常見的氯陰離子濃度能夠顯著降低考來烯胺對甘氨膽酸鹽的結合能力[13]。此外，BAs從螯合劑解吸附的速率是影響螯合劑藥物療效的另一重要因素。有學者研制出一種基于交聯(lián)聚苯乙烯(考來烯胺)共價連接膽酸修飾的結構，增加了樹脂對�；悄懰猁}的親和力，并降低了BAs的解吸附速率。其中樹脂的溶脹性能及擴散過程中的空間位阻對陰離子交換過程有重要影響[14]。為增加與BAs的結合親和力，人們設計了第二代季銨基聚合物，比第一代疏水脂肪鏈和季銨陽離子的含量更高，其代表藥物考來維綸[11,15]是一種基于聚烯丙胺，通過環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)，并由1-溴癸烷和6-溴己基三甲基溴化銨修飾的兩親性聚合物(圖3)�？紒砭S綸用于高膽固醇血癥患者的結果顯示其具有降糖作用和提高糖耐量[16]。此外，降低患者20%LDL-C水平所需劑量為3.75～4.5 g·d-1，比考來烯胺的劑量低近5倍[17]。

為增加與BAs的結合親和力，人們設計了第二代季銨基聚合物，比第一代疏水脂肪鏈和季銨陽離子的含量更高，其代表藥物考來維綸[11,15]是一種基于聚烯丙胺，通過環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)，并由1-溴癸烷和6-溴己基三甲基溴化銨修飾的兩親性聚合物(圖3)。考來維綸用于高膽固醇血癥患者的結果顯示其具有降糖作用和提高糖耐量[16]。此外，降低患者20%LDL-C水平所需劑量為3.75～4.5 g·d-1，比考來烯胺的劑量低近5倍[17]。2.1.2 基于乙烯基聚合物的PBAS

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Role of bile acids in the regulation of the metabolic pathways[J]. Hiroki Taoka,Yoko Yokoyama,Kohkichi Morimoto,Naho Kitamura,Tatsuya Tanigaki,Yoko Takashina,Kazuo Tsubota,Mitsuhiro Watanabe.  World Journal of Diabetes. 2016(13)
[2]Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes[J]. Kohzo Takebayashi,Yoshimasa Aso,Toshihiko Inukai.  World Journal of Diabetes. 2010(05)



本文編號：3136063