低氧是實體瘤發(fā)展的必經(jīng)過程,當(dāng)微循環(huán)提供的氧量不能滿足急劇增長的實體瘤所需的氧量時,實體瘤內(nèi)的氧分壓明顯下降,形成腫瘤低氧。腫瘤低氧為癌癥的治療提供了重要的靶點。目前,很多抗腫瘤藥物特異性的針對腫瘤低氧而開發(fā)。同時,腫瘤低氧環(huán)境又促進(jìn)表皮生長因子受體（EGFR）的過度表達(dá),EGFR是人類表皮生長因子受體（HER）家族的一員,它在細(xì)胞信號的傳遞過程中起著重要的作用。EGFR的過度表達(dá)可以引起包括非小細(xì)胞型肺癌、頭頸癌、卵巢癌、結(jié)腸癌在內(nèi)的多種實體瘤的發(fā)生。抑制腫瘤EGFR的表達(dá)已發(fā)展為癌癥治療的一種高效方法。以上結(jié)果提示我們?nèi)魧⒕叩脱踹�原活化型抗腫瘤化合物的藥效團(tuán)融入EGFR抑制劑中,有可能發(fā)展新型低氧還原活化型細(xì)胞毒/EGFR抑制劑。通過將低氧還原活化型藥效團(tuán)2-硝基咪唑引入到EGFR抑制劑的母核中,設(shè)計了四個系列含有硝基咪唑的還原活化型細(xì)胞毒/EGFR抑制劑。將硝基咪唑引入到4-苯胺基喹唑啉的C-6和C-7位,得到的45個化合物中,35個化合物對EGFR激酶的IC50值小于5 nM,8個化合物在常氧和低氧下對A549和HT-29細(xì)胞的增殖抑制活性均強于gefitinib.綜合上述激酶... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：273 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．６?ＥＧＦＲ家族主要信號通路??５??

?含礎(chǔ)難咪呻的低氣還１５沾化型細(xì)胞擊／ＥＧＦＲ抑制劑??由基進(jìn)行了共價結(jié)合。由峰Ｄ的質(zhì)荷比（ｍ／ｚ?＝?３９１．１３４９）推測其屬于活性自由基??進(jìn)一步降解的產(chǎn)物。根據(jù)以上結(jié)果，推測該還原活化可能經(jīng)歷如圖１．１８的過程。??１．６化合物１－５０在常氧和低氧下對Ａ５４９細(xì)胞調(diào)亡的影響??１．６．１實驗方法??ＰＩ單染結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)測定細(xì)胞調(diào)亡：取對數(shù)生長期的Ａ５４９細(xì)胞，于常氧??（２０％０２）和低氧（１％０２）環(huán)境培養(yǎng)后分別加入１０?的１－５０和ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ。于??７２?ｈ后收集細(xì)胞，用４ｔ：的ＰＢＳ液漂洗，離心。用７５％的冰乙醇在－２（ｒＣ下固定??過夜。測定前離心棄去固定液，４°Ｃ的ＰＢＳ液漂洗２次。０．５?ｍＬ的ＰＢＳ重懸細(xì)胞，??加入ＲＮａｓｅ（１００?ｊｕｇ／ｍＬ），３７°Ｃ水浴消化３０?ｍｉｎ。再加入碟化丙卩定（ＰＩ）染液（１０??Ｈｇ／ｍＬ）

?含礎(chǔ)難咪呻的低氣還１５沾化型細(xì)胞擊／ＥＧＦＲ抑制劑??由基進(jìn)行了共價結(jié)合。由峰Ｄ的質(zhì)荷比（ｍ／ｚ?＝?３９１．１３４９）推測其屬于活性自由基??進(jìn)一步降解的產(chǎn)物。根據(jù)以上結(jié)果，推測該還原活化可能經(jīng)歷如圖１．１８的過程。??１．６化合物１－５０在常氧和低氧下對Ａ５４９細(xì)胞調(diào)亡的影響??１．６．１實驗方法??ＰＩ單染結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)測定細(xì)胞調(diào)亡：取對數(shù)生長期的Ａ５４９細(xì)胞，于常氧??（２０％０２）和低氧（１％０２）環(huán)境培養(yǎng)后分別加入１０?的１－５０和ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ。于??７２?ｈ后收集細(xì)胞，用４ｔ：的ＰＢＳ液漂洗，離心。用７５％的冰乙醇在－２（ｒＣ下固定??過夜。測定前離心棄去固定液，４°Ｃ的ＰＢＳ液漂洗２次。０．５?ｍＬ的ＰＢＳ重懸細(xì)胞，??加入ＲＮａｓｅ（１００?ｊｕｇ／ｍＬ），３７°Ｃ水浴消化３０?ｍｉｎ。再加入碟化丙卩定（ＰＩ）染液（１０??Ｈｇ／ｍＬ）

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]3-氨基-2-吡咯甲酸乙酯鹽酸鹽的合成工藝改進(jìn)[J]. 李銘東,鄭友廣,吉民.  化工進(jìn)展. 2006(10)



本文編號：3122131