中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病極大地影響著患者的生活質(zhì)量。但是腦病新藥的研發(fā)進(jìn)展卻陷入困境,在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中顯示出較好活性的藥物,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)中屢遭失敗。近年研究表明,人們對(duì)于細(xì)胞外間隙的結(jié)構(gòu)及生理?xiàng)l件的認(rèn)識(shí)不充分是其原因之一。有學(xué)者提出腦分區(qū)穩(wěn)態(tài)假說,認(rèn)為腦內(nèi)存在組織液引流的分區(qū)屏障,維持著腦內(nèi)不同分區(qū)的穩(wěn)態(tài),這種假說為神經(jīng)系統(tǒng)新型給藥方式——細(xì)胞外間隙給藥提供了理論基礎(chǔ)。本文擬通過文獻(xiàn)檢索對(duì)腦分區(qū)穩(wěn)態(tài)假說以及腦細(xì)胞外間隙給藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)新藥研發(fā)中的應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。 

【文章來源】：中國新藥雜志. 2020,29(02)北大核心CSCD

【文章頁數(shù)】：7 頁

【部分圖文】：

腦內(nèi)ISF引流途徑示意圖[12]

2014年，有研究者提出了一種新的基于磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)示蹤劑的方法，使用一種順磁性材料二乙烯五胺乙酸釓/釓噴酸葡甲胺鹽(gadolinium-diethylene triamine pentaacetic acid,Gd-DTPA)作為探針，通過磁示蹤技術(shù)，測(cè)定ECS中的水?dāng)U散。該方法可以在數(shù)小時(shí)的時(shí)間范圍內(nèi)有效測(cè)量廣泛區(qū)域的水?dāng)U散特性，而且可以實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)過程的可視化。其基本的原理為:通過立體定向?qū)爰夹g(shù)將Gd-DTPA導(dǎo)入到目標(biāo)腦區(qū)的ECS內(nèi)，Gd-DTPA主要保留在ECS中，并且可以縮短ECS中水分子中氫原子核的自旋晶格弛豫時(shí)間，并使其在Gd-DTPA的作用下在MRI上呈現(xiàn)高信號(hào);同時(shí)由Gd-DTPA引起的信號(hào)強(qiáng)度(ΔSI)的增加與其濃度(C)在3.0T MRI上具有3-D T1WI線性相關(guān)，所以隨著水分子在ECS中擴(kuò)散，濃縮的Gd-DT-PA被稀釋并且信號(hào)強(qiáng)度逐漸減小，這表現(xiàn)為一系列MR圖像上信號(hào)增強(qiáng)的衰減，且根據(jù)經(jīng)典擴(kuò)散方程，可以從MRI上任何感興趣區(qū)域的ΔSI時(shí)間曲線中提取有效擴(kuò)散系數(shù)[9-11]。他們將32只SD大鼠隨機(jī)分為4組，注射部位分別為:尾狀核(caudate nucleus,Cn)、丘腦(thalamus,T)、皮質(zhì)(cortex,Cor)和黑質(zhì)(substantia nigra,Sn)，來驗(yàn)證該測(cè)量系統(tǒng)，計(jì)算并比較了這4個(gè)區(qū)域腦ECS的局部水?dāng)U散參數(shù)。其實(shí)驗(yàn)流程如圖1[12]所示。根據(jù)測(cè)量計(jì)算的結(jié)果得出結(jié)論:大鼠腦內(nèi)的ECS在生理上存在分區(qū)，每個(gè)分區(qū)都有獨(dú)特的細(xì)胞間液(interstitial fluid,ISF)分布區(qū)域和引流速度[13]。即腦內(nèi)存在可阻止ISF流動(dòng)和其內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的屏障，使ECS成為一個(gè)分區(qū)的系統(tǒng)，即ISF引流分區(qū)系統(tǒng)，其劃分的特點(diǎn)在于物質(zhì)在其中獨(dú)特的分布區(qū)域和位于其中物質(zhì)的運(yùn)輸能力不同。以此為基礎(chǔ)，韓鴻賓[14]提出了腦分區(qū)穩(wěn)態(tài)假說，認(rèn)為腦器官除擁有血腦屏障對(duì)由循環(huán)系統(tǒng)而來的潛在危害進(jìn)行屏障保護(hù)外，在腦內(nèi)也存在組織液引流的分區(qū)屏障，從而可維系腦內(nèi)不同分區(qū)的穩(wěn)態(tài)。腦內(nèi)組織液的引流遭到破壞[15]，腦內(nèi)活性物質(zhì)的濃度和擴(kuò)散受到影響[16]，腦內(nèi)分區(qū)穩(wěn)態(tài)被破壞等，都將會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此，轉(zhuǎn)運(yùn)分區(qū)的發(fā)現(xiàn)和區(qū)域性腦穩(wěn)態(tài)的假說可能給人們對(duì)腦病治療方法的理解帶來巨大的沖擊[14]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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