抗癲癇藥布瓦西坦的合成研究
發(fā)布時(shí)間：2021-02-22 12:06
布瓦西坦（1）是由比利時(shí)優(yōu)時(shí)比制藥公司開發(fā)的第三代抗癲癇藥物,通過(guò)與中樞突觸囊泡蛋白2A選擇性可逆性結(jié)合,影響突觸功能來(lái)發(fā)揮抗癲癇作用。該藥于2016年1月14日和2月18日分別在歐洲和美國(guó)上市,用于16歲及以上的青少年和成年人癲癇患者的部分發(fā)作、伴有或不伴有繼發(fā)性全身性發(fā)作的輔助治療。2017年9月15日獲得FDA補(bǔ)充新藥申請(qǐng)批準(zhǔn),可用作16歲以上癲癇患者局灶性發(fā)作的單一療法。原研公司于2017年3月6日在我國(guó)進(jìn)行了進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng),國(guó)內(nèi)暫無(wú)企業(yè)申報(bào)。本文進(jìn)行布瓦西坦的合成研究,確定一條不對(duì)稱合成路線為布瓦西坦的合成工藝路線,對(duì)此路線進(jìn)行放大工藝優(yōu)化,完成有關(guān)物質(zhì)的合成,建立終產(chǎn)品和關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制方法,為該品種的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)及申報(bào)奠定基礎(chǔ)。具體研究?jī)?nèi)容及成果如下:1.化學(xué)拆分方法的合成研究對(duì)布瓦西坦消旋體（7）進(jìn)行初步的合成研究探索,以戊醛（2）和乙醛酸水合物（3）為原料,經(jīng)過(guò)縮合、游離、氨解和氫化四步得到消旋體7,路線總收率44.8%,化學(xué)純度100%。在消旋體合成路線的基礎(chǔ)上,進(jìn)行了化學(xué)拆分方法的合成研究。從5-羥基-4-丙基呋喃-2-酮（4）出發(fā),通過(guò)縮合、氫化和水解三步得到拆...
【文章來(lái)源】：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海市
【文章頁(yè)數(shù)】：109 頁(yè)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【部分圖文】：
第一代傳統(tǒng)經(jīng)典AEDs
使膜電位更加穩(wěn)定；還可減少神經(jīng)末梢對(duì) GABA 的攝取。苯妥英鈉長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生面部粗糙、多毛、齒齦增生等副作用�？R西平(carbamazepine)主要治療部分性發(fā)作及繼發(fā)性全面發(fā)作。通過(guò)特異性阻斷鈉通道，調(diào)控神經(jīng)元異常放電，抑制癲癇發(fā)作。單獨(dú)用藥不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá) 30~50%，可能發(fā)生高死亡率的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)[5]；聯(lián)合用藥不良反應(yīng)發(fā)生率提高，長(zhǎng)期使用可能發(fā)生低鈉血癥，限制了其臨床應(yīng)用。丙戊酸鈉(sodium valproate) 1974 年上市，是全面性發(fā)作、青少年肌陣攣發(fā)作的首選用藥。通過(guò)抑制鈉、鈣通道，增強(qiáng) GABA 的作用，抑制 N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)的神經(jīng)興奮來(lái)達(dá)到抑制癲癇發(fā)作的作用[6]。主要副作用為易造成氨中毒性腦病。第一代傳統(tǒng)經(jīng)典 AEDs 不良反應(yīng)發(fā)生率較高，聯(lián)合用藥時(shí)尤為劇烈，促使了第二代現(xiàn)代 AEDs 的產(chǎn)生。1.2.2.2 第二代現(xiàn)代 AEDs第二代現(xiàn)代 AEDs，主要包括拉莫三嗪、奧卡西平、加巴噴丁、托吡酯和 LEV等，詳見圖 1-2。
托吡酯(topiramate)1995 年上市，主要用作部分性及全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作輔助治療。機(jī)制為阻斷鈉、鈣通道，增強(qiáng) GABA 作用以及拮抗谷氨酸受體。副作用小，可能引起頭暈、注意力不集中等[8]。左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)，由比利時(shí)優(yōu)時(shí)比制藥公司(UCB)研制開發(fā)，1999 年在美國(guó)上市，主要用于輔助治療難治性成人及 4 歲以上兒童癲癇患者的部分性發(fā)作。機(jī)制為與腦內(nèi) SV2A 結(jié)合，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，抑制癇性放電。具有吸收起效迅速、蛋白結(jié)合率低、生物利用度高、不依賴肝臟細(xì)胞色素 P450 酶系統(tǒng)代謝、副作用小[9,10]等優(yōu)點(diǎn)，上市后迅速成為了治療癲癇一線藥物，年銷售額超過(guò) 20 億美元。第二代現(xiàn)代 AEDs 相對(duì)于第一代具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，不良反應(yīng)少，藥物聯(lián)合用藥限制少，是目前癲癇主流治療藥物。但對(duì)部分耐藥性難治性癲癇療效較差，促進(jìn)了同時(shí)具有高效、低風(fēng)險(xiǎn)、低副作用的第三代新型 AEDs 的產(chǎn)生。1.2.2.3 第三代新型 AEDs第三代為新型 AEDs 主要有 BRV、卡拉博沙、瑞替加濱和吡侖帕奈等，見圖 1-3。
本文編號(hào)：3045971
【文章來(lái)源】：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海市
【文章頁(yè)數(shù)】：109 頁(yè)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【部分圖文】：
第一代傳統(tǒng)經(jīng)典AEDs
使膜電位更加穩(wěn)定；還可減少神經(jīng)末梢對(duì) GABA 的攝取。苯妥英鈉長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生面部粗糙、多毛、齒齦增生等副作用�？R西平(carbamazepine)主要治療部分性發(fā)作及繼發(fā)性全面發(fā)作。通過(guò)特異性阻斷鈉通道，調(diào)控神經(jīng)元異常放電，抑制癲癇發(fā)作。單獨(dú)用藥不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá) 30~50%，可能發(fā)生高死亡率的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)[5]；聯(lián)合用藥不良反應(yīng)發(fā)生率提高，長(zhǎng)期使用可能發(fā)生低鈉血癥，限制了其臨床應(yīng)用。丙戊酸鈉(sodium valproate) 1974 年上市，是全面性發(fā)作、青少年肌陣攣發(fā)作的首選用藥。通過(guò)抑制鈉、鈣通道，增強(qiáng) GABA 的作用，抑制 N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)的神經(jīng)興奮來(lái)達(dá)到抑制癲癇發(fā)作的作用[6]。主要副作用為易造成氨中毒性腦病。第一代傳統(tǒng)經(jīng)典 AEDs 不良反應(yīng)發(fā)生率較高，聯(lián)合用藥時(shí)尤為劇烈，促使了第二代現(xiàn)代 AEDs 的產(chǎn)生。1.2.2.2 第二代現(xiàn)代 AEDs第二代現(xiàn)代 AEDs，主要包括拉莫三嗪、奧卡西平、加巴噴丁、托吡酯和 LEV等，詳見圖 1-2。
托吡酯(topiramate)1995 年上市，主要用作部分性及全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作輔助治療。機(jī)制為阻斷鈉、鈣通道，增強(qiáng) GABA 作用以及拮抗谷氨酸受體。副作用小，可能引起頭暈、注意力不集中等[8]。左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)，由比利時(shí)優(yōu)時(shí)比制藥公司(UCB)研制開發(fā)，1999 年在美國(guó)上市，主要用于輔助治療難治性成人及 4 歲以上兒童癲癇患者的部分性發(fā)作。機(jī)制為與腦內(nèi) SV2A 結(jié)合，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，抑制癇性放電。具有吸收起效迅速、蛋白結(jié)合率低、生物利用度高、不依賴肝臟細(xì)胞色素 P450 酶系統(tǒng)代謝、副作用小[9,10]等優(yōu)點(diǎn)，上市后迅速成為了治療癲癇一線藥物，年銷售額超過(guò) 20 億美元。第二代現(xiàn)代 AEDs 相對(duì)于第一代具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，不良反應(yīng)少，藥物聯(lián)合用藥限制少，是目前癲癇主流治療藥物。但對(duì)部分耐藥性難治性癲癇療效較差，促進(jìn)了同時(shí)具有高效、低風(fēng)險(xiǎn)、低副作用的第三代新型 AEDs 的產(chǎn)生。1.2.2.3 第三代新型 AEDs第三代為新型 AEDs 主要有 BRV、卡拉博沙、瑞替加濱和吡侖帕奈等，見圖 1-3。
本文編號(hào)：3045971
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