發(fā)布時(shí)間：2021-02-07 01:57

　　隨著分子生物學(xué)、腫瘤生物學(xué)及其相關(guān)學(xué)科的深入發(fā)展,靶向藥物（分子/基因?qū)用妫┲饾u成為研究熱點(diǎn),越來越多的靶向藥物應(yīng)用于臨床治療。與傳統(tǒng)腫瘤治療方式（手術(shù)、放療、化療等）相比,靶向藥物不良反應(yīng)相對(duì)較少,抗腫瘤療效相對(duì)較高,不僅能夠延長(zhǎng)部分患者的生存期,對(duì)于患者生存質(zhì)量改善良多,為眾多癌癥患者帶來新的希望。本論文主要圍繞ALK/EGFR雙重激酶抑制劑、CDK9激酶抑制劑以及BCR-ABL/V299L耐藥性突變激酶抑制劑的理性設(shè)計(jì)和藥物作用機(jī)制及克服耐藥性等方面展開研究。第一章針對(duì)非小細(xì)胞肺癌ALK/EGFR共存型患者的高活性高選擇性雙重激酶抑制劑CHMFL-ALK/EGFR-050的發(fā)現(xiàn)研究近年來臨床中觀察到越來越多的EGFR突變和ALK重組共存型的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病人出現(xiàn),但是對(duì)于這些患者仍然缺乏有效的單劑治療方案。我們從ALK激酶抑制劑TAE684（化合物14）開始,開發(fā)得到了一種高效的ALK/EGFR激酶雙重抑制劑CHMFL-ALK/EGFR-050（化合物18）,該化合物能夠抑制 EGFRL858R、T790M、del19 突變以及 EML4-ALK、L1196M、R12... 

【文章來源】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：110 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．２非小細(xì)胞肺癌病理分型、發(fā)病部位及病理切片（引）??

茫齲停疲蹋?粒蹋耍?牛牽疲遙?埃擔(dān)暗姆⑾盅繡常崳?罕見，ＦＧＦＲ１基因擴(kuò)增、ＰＩ３ＫＣＡ基因擴(kuò)增、突變和ＤＤＲ２基因突變較為常見??（圖１．３）?［３］。關(guān)于ＥＧＦＲ基因突變和ＡＬＫ基因重排詳情將在后文展開介紹。??Ｍｕｔａｔｉｏｎ?ｓｐｅｃｔｒｕｍ?ｉｎ?Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ?ｃ？ｉｆＰｉ？ｔ？ｎ〇ｎ?ｆｉ＾？＃瑭枺�？ｎｓｃ�?????？?ＥＯＦｌｉ?ｍｕｔａｂｏｎ?１２－６２?１％??１４?７Ｗ??ＫＲＡＳ?ｍｕｔａｔｉｏｎ?■?ｎ?９ｖ??ｍｕｆｔｌｏｎＳ??Ｋｏｒｅｉ?５１．ＪＷ??ＡＬＫＵ？ｎ＾ｃａＵｃ，ｍ??ＰｔＫＳＣＡ＾＾ｎＷ??ＣＴＮＮＢ?７?ｍｕｔａｔｉｏｎ?■????ＲＯＳＩｔｒａｎｓ＾ｏｎ?（Ｉ?哪―?＾???ＡＬＫｒ？ＭＴｉｎｇｅｍｅｎｔ?４－５?６％??！?—?ＭＥＴｕｉ＾ｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ?４?ｍ???????１?Ｆ０ＦＲ１?ｔｒａｐｌｉｆｉｃａｔｉｃｎ?４．９－２３％??Ｍｕｔａｔｉｏｎ?ｓｐｅｃｔｒｕｍ?Ｉｎ?Ｓｑｕａｍｏｕｓ?Ｃｅｌｌ?Ｃａｒｃｉｎｏｍａ????ＦＴＥＮ?ｍｕｔａｔｉｏｎ?４．３Ｖｂ??Ｐ１Ｋ３ＣＡ?ｍｕｔａｔｉｏｎ??＾?ＤＤＲ２?ｍｕｔａｔｉｏｎ??ＰＤＱＦＲＡ?ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ?ＦＧＦＲ１?ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ?■?ＨＥＲ２ｍｕｕｕ〇ｎ?１?１－２ｇ／

第１章針對(duì)非小細(xì)胞肺癌中ＡＬＫ／ＥＧＦＲ激酶雙重抑制劑ＣＨＭＦＬ－ＡＬＫ／ＥＧＦＲ－０５０的發(fā)現(xiàn)研宄??第二代ＥＧＦＲ抑制劑存在對(duì)于ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ突變選擇性差等問題。因此研宄者??們繼續(xù)開發(fā)了第三代抑制劑，主要針對(duì)ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ耐藥性突變進(jìn)行高選擇性??不可逆抑制劑研發(fā)，同時(shí)在第二代抑制劑的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低藥物的毒副作用。??第三代?ＥＧＦＲ?抑制劑包括?ＡＺＤ９２９１?（Ｔａｇｒｉｓｓｏ，泰瑞沙）和?Ｃ０Ｉ６８６?（Ｒｏｃｉｌｅｔｉｎｉｂ，??Ｃｌｏｖｉｓ）（圖?１．４）。??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑LS-007在急性淋巴細(xì)胞白血病中作用及機(jī)制[J]. 呂江峰,徐鳳玲,鹿軍,任玉國.  中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2017(02)



本文編號(hào)：3021452