心血管疾病（CVD）已成為全球的頭號死因,動脈粥樣硬化（AS）是CVD的主要病理基礎(chǔ),而高膽固醇血癥在動脈粥樣硬化多種致病因素中占主導地位。因此,控制總膽固醇含量對心血管疾病防治顯得極為重要。頂端鈉依賴性膽酸轉(zhuǎn)運體（ASBT）作為腸肝循環(huán)中膽汁酸重吸收重要的轉(zhuǎn)運體之一,抑制其活性有利于膽汁酸排出體外,使膽酸池總量減少,進而增加了肝細胞通過膽固醇代謝合成膽汁酸,從而達到降低總膽固醇含量的目的。因此,抑制ASBT活性是一種很有潛力的降膽固醇策略。本論文擬通過計算機輔助藥物設(shè)計（CADD）和化學合成相結(jié)合的方法發(fā)現(xiàn)新型高效低毒的ASBT抑制劑,本論文工作分為以下兩部分:一、ASBT的同源建模和Docking研究本論文通過同源建模的方法以3zuy為模板序列,利用Discovery Studio 3.1構(gòu)建了ASBT初步模型M0006,采用分子動力學模擬實驗對模型進行優(yōu)化,最終獲得了構(gòu)象穩(wěn)定的受體結(jié)構(gòu)模型M0006Y。利用M0006Y 3D模型作為受體與化合物S-1647、R-146224等ASBT抑制劑和本課題組前期合成1,8-萘啶類化合物進行了分子對接實驗,對接結(jié)果表明:多數(shù)化合物的對接打分... 

【文章來源】：北京協(xié)和醫(yī)學院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：230 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１?２０１５年中國城鄉(xiāng)居民主要疾病死因構(gòu)成比（％）?Ｍ??動脈粥樣硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，?ＡＳ）是心血管疾病共同的病理學基礎(chǔ)，同時也??

再經(jīng)膽囊進入小腸發(fā)揮其消化吸收脂質(zhì)等功能。其中９５％的膽汁酸在回腸末??端通過主動運輸或被動運輸重吸收經(jīng)門靜脈進入肝臟，整個過程稱為膽汁酸的腸肝??循環(huán)圖１．３）?［１汍腸肝循環(huán)對于膽汁酸的重復利用起著至關(guān)重要的作用［１３３。人??體每天１５－３２?ｇ的膽汁酸用來消化從外界攝取的脂質(zhì)，但肝臟每天只能合成０．４－０．６?ｇ??的膽汁酸，隨糞便排除的膽汁酸每天約０．５?ｇ，所以機體需要通過腸肝循環(huán)使排泄的??膽汁酸再度被吸收利用［１４］。而膽汁酸的腸肝循環(huán)正常進行與肝臟和小腸表達的特??殊轉(zhuǎn)運體是密切相關(guān)的，膽汁酸轉(zhuǎn)運體通過控制膽汁酸循環(huán)池影響膽汁流動，從而．??維持膽汁酸和膽固醇的體內(nèi)平衡［１５］。??膽汁酸的跨膜運動是通過腸肝循環(huán)中特殊轉(zhuǎn)運體完成的，這些轉(zhuǎn)運體多位于肝??臟細胞和腸道細胞的頂端或基底膜［１６１。在整個腸肝循環(huán)中，膽汁酸在門脈循環(huán)中隨??血液到達肝血竇，肝細胞中鈉離子�；悄懰峁厕D(zhuǎn)運肽（Ｎａ＋Ｔａｕｒｏ－ｃｈｏｌａｔｅ?Ｃｏ－??ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ?Ｐｅｐｔｉｄｅ，?ＮＴＣＰ?），有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽?（?Ｏｒｇａｎｉｃ?Ａｎｉｏｎ?Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ??Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ

北京協(xié)和醫(yī)學院碩士學位論文?前言??接，即在對接過程中，配體的構(gòu)象會在一定范圍內(nèi)發(fā)生變化；ＩＩＩ、柔性對接，在對??接過程中配體和受體的構(gòu)象都會發(fā)生變化。??分子對接的基本步驟一般分為三個階段：Ｉ、結(jié)合位點的識別，首先要明確受體??和配休的結(jié)合位點；ＩＩ、構(gòu)象能量的優(yōu)化，對獲得構(gòu)象能量進行優(yōu)化，從而獲得能量??體系最小的對接構(gòu)象；ＩＩＩ、根據(jù)打分選擇最佳對接構(gòu)象。??分子對接常用的軟件主要包括：ＤＯＣＫ、ＡｕｔｏＤｏｃｋ、ＧＯＬＤ、Ｇｌｉｄｅ等。Ｇｌｉｄｅ作??為一款在該領(lǐng)域廣泛使用的商用對接軟件，Ｍｏｉｔｅｓｓｉｅｒ等人在對幾種軟件的對比中??Ｇｌｉｄｅ顯示出了一定的優(yōu)勢（圖１．３）［５３］，?Ｇｌｉｄｅ能夠重復出配體－受體蛋白晶體具體的??結(jié)合形式，具有很高的準確性。此外，Ｇｌｉｄｅ在汁算效率上支持蛋白結(jié)合位點活性口??袋的格點計算，生成的格點文件能夠用于結(jié)合位點與任一配體小分子的分子對接，??從而極大的提高了中間文件的使用效率，有效的縮短了計算時間。綜上，在本研宄??中我們將使用Ｇｌｉｄｄ乍為分子對接工具。??１００?—?￣？＇?—?￣￣??

【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3005152