發(fā)布時間：2021-01-15 15:19

　　研究目的:程序性死亡受體-1（Programmed death-1,PD-1）及其配體（Programmed death ligand-1,PD-L1）結(jié)合后形成免疫抑制性微環(huán)境,在腫瘤免疫逃逸過程中發(fā)揮關鍵作用,多個基于阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合的單克隆抗體藥物已被批準用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等惡性腫瘤的治療。但這一類免疫檢查點抑制劑在應用過程中會發(fā)生免疫相關不良反應（Immune-related adverse events,ir AEs）,可累及機體各個器官和組織,病情嚴重時會危及生命。目前主要使用糖皮質(zhì)激素來預防和減緩ir AEs的發(fā)生。糖皮質(zhì)激素對免疫系統(tǒng)具有抑制作用,因此,糖皮質(zhì)激素是否對免疫檢查點抑制劑的治療效果產(chǎn)生負性影響,是臨床上極為關注的問題。有臨床回顧性分析提示治療劑量下糖皮質(zhì)激素削弱了PD-1/PD-L1單抗對非小細胞肺癌的治療效果,而在黑色素瘤中糖皮質(zhì)激素對免疫治療無顯著影響。針對PD-1/PD-L1的免疫治療發(fā)揮作用的前提是免疫抑制的形成,因此,腫瘤細胞PDL1的表達是決定其治療效果的另一關鍵因素。目前未見文獻報導糖皮質(zhì)激素對腫瘤細胞PD-L1表達... 

【文章來源】：浙江大學浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：84 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
致謝
中文摘要
Abstract
縮略詞表
1 引言
2 實驗材料與儀器
    2.1 細胞株
    2.2 實驗動物
    2.3 藥物與化合物
    2.4 試劑
    2.5 自行配置溶液配方
    2.6 實驗儀器
3 實驗方法
    3.1 細胞培養(yǎng)
    3.2 流式細胞術
    3.3 Real-time PCR檢測基因表達水平
    3.4 Wstern Blot法檢測蛋白表達水平
    3.5 動物實驗
    3.6 統(tǒng)計學分析
4 實驗結(jié)果
    4.1 糖皮質(zhì)激素對腫瘤細胞PD-L1 的表達調(diào)控
        4.1.1 糖皮質(zhì)激素抑制肺癌細胞PD-L1 的表達
        4.1.2 糖皮質(zhì)激素不影響黑色素瘤和腎癌上PD-L1 的表達
    4.2 糖皮質(zhì)激素抑制肺癌細胞上PD-L1 的轉(zhuǎn)錄水平,但不影響蛋白穩(wěn)定性
        4.2.1 地塞米松不影響NCI-H292中PD-L1 的蛋白降解
        4.2.2 地塞米松下調(diào)H292和A549上PD-L1 的轉(zhuǎn)錄
    4.3 糖皮質(zhì)激素調(diào)控腫瘤細胞上PD-L1 表達的分子機制
        4.3.1 地塞米松激活糖皮質(zhì)激素受體的下游靶基因
        4.3.2 地塞米松特異性下調(diào)非小細胞肺癌細胞中Stat1 的磷酸化水平
    4.4 體內(nèi)實驗考察糖皮質(zhì)激素受體與PD-L1 表達的相關性
        4.4.1 糖皮質(zhì)激素抑制小鼠結(jié)腸癌MC38 細胞PD-L1 的表達
        4.4.2 地塞米松抑制小鼠肺癌LLC細胞PD-L1 的表達
        4.4.3 地塞米松對小鼠黑色素瘤B16 細胞PD-L1 的表達影響
        4.4.4 糖皮質(zhì)激素受體與腫瘤細胞PD-L1 表達存在負相關
5 討論
    參考文獻
綜述 糖皮質(zhì)激素在腫瘤微環(huán)境中作用的研究進展
    參考文獻
作者簡歷及碩士期間科研成果


【參考文獻】：
期刊論文
[1]Immune checkpoint inhibitor-induced colitis:A comprehensive review[J]. Aniruddh Som,Rohan Mandaliya,Dana Alsaadi,Maham Farshidpour,Aline Charabaty,Nidhi Malhotra,Mark C Mattar.  World Journal of Clinical Cases. 2019(04)
[2]運用抗PD-L1抗體治療晚期癌癥患者的安全性與療效評價[J]. 姜孝新,Julie R.Brahmer,Scott S.Tykodi,Laura Q.M.Chow.  腫瘤藥學. 2012(03)



本文編號：2979097