研究目的:程序性死亡受體-1（Programmed death-1,PD-1）及其配體（Programmed death ligand-1,PD-L1）結(jié)合后形成免疫抑制性微環(huán)境,在腫瘤免疫逃逸過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,多個基于阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合的單克隆抗體藥物已被批準(zhǔn)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌等惡性腫瘤的治療。但這一類免疫檢查點(diǎn)抑制劑在應(yīng)用過程中會發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)（Immune-related adverse events,ir AEs）,可累及機(jī)體各個器官和組織,病情嚴(yán)重時會危及生命。目前主要使用糖皮質(zhì)激素來預(yù)防和減緩ir AEs的發(fā)生。糖皮質(zhì)激素對免疫系統(tǒng)具有抑制作用,因此,糖皮質(zhì)激素是否對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果產(chǎn)生負(fù)性影響,是臨床上極為關(guān)注的問題。有臨床回顧性分析提示治療劑量下糖皮質(zhì)激素削弱了PD-1/PD-L1單抗對非小細(xì)胞肺癌的治療效果,而在黑色素瘤中糖皮質(zhì)激素對免疫治療無顯著影響。針對PD-1/PD-L1的免疫治療發(fā)揮作用的前提是免疫抑制的形成,因此,腫瘤細(xì)胞PDL1的表達(dá)是決定其治療效果的另一關(guān)鍵因素。目前未見文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)糖皮質(zhì)激素對腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：84 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
致謝
中文摘要
Abstract
縮略詞表
1 引言
2 實(shí)驗(yàn)材料與儀器
    2.1 細(xì)胞株
    2.2 實(shí)驗(yàn)動物
    2.3 藥物與化合物
    2.4 試劑
    2.5 自行配置溶液配方
    2.6 實(shí)驗(yàn)儀器
3 實(shí)驗(yàn)方法
    3.1 細(xì)胞培養(yǎng)
    3.2 流式細(xì)胞術(shù)
    3.3 Real-time PCR檢測基因表達(dá)水平
    3.4 Wstern Blot法檢測蛋白表達(dá)水平
    3.5 動物實(shí)驗(yàn)
    3.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    4.1 糖皮質(zhì)激素對腫瘤細(xì)胞PD-L1 的表達(dá)調(diào)控
        4.1.1 糖皮質(zhì)激素抑制肺癌細(xì)胞PD-L1 的表達(dá)
        4.1.2 糖皮質(zhì)激素不影響黑色素瘤和腎癌上PD-L1 的表達(dá)
    4.2 糖皮質(zhì)激素抑制肺癌細(xì)胞上PD-L1 的轉(zhuǎn)錄水平,但不影響蛋白穩(wěn)定性
        4.2.1 地塞米松不影響NCI-H292中PD-L1 的蛋白降解
        4.2.2 地塞米松下調(diào)H292和A549上PD-L1 的轉(zhuǎn)錄
    4.3 糖皮質(zhì)激素調(diào)控腫瘤細(xì)胞上PD-L1 表達(dá)的分子機(jī)制
        4.3.1 地塞米松激活糖皮質(zhì)激素受體的下游靶基因
        4.3.2 地塞米松特異性下調(diào)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中Stat1 的磷酸化水平
    4.4 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)考察糖皮質(zhì)激素受體與PD-L1 表達(dá)的相關(guān)性
        4.4.1 糖皮質(zhì)激素抑制小鼠結(jié)腸癌MC38 細(xì)胞PD-L1 的表達(dá)
        4.4.2 地塞米松抑制小鼠肺癌LLC細(xì)胞PD-L1 的表達(dá)
        4.4.3 地塞米松對小鼠黑色素瘤B16 細(xì)胞PD-L1 的表達(dá)影響
        4.4.4 糖皮質(zhì)激素受體與腫瘤細(xì)胞PD-L1 表達(dá)存在負(fù)相關(guān)
5 討論
    參考文獻(xiàn)
綜述 糖皮質(zhì)激素在腫瘤微環(huán)境中作用的研究進(jìn)展
    參考文獻(xiàn)
作者簡歷及碩士期間科研成果


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Immune checkpoint inhibitor-induced colitis:A comprehensive review[J]. Aniruddh Som,Rohan Mandaliya,Dana Alsaadi,Maham Farshidpour,Aline Charabaty,Nidhi Malhotra,Mark C Mattar.  World Journal of Clinical Cases. 2019(04)
[2]運(yùn)用抗PD-L1抗體治療晚期癌癥患者的安全性與療效評價(jià)[J]. 姜孝新,Julie R.Brahmer,Scott S.Tykodi,Laura Q.M.Chow.  腫瘤藥學(xué). 2012(03)



本文編號：2979097