微管是由α-及β-微管蛋白異二聚體組成的球狀蛋白,在動態(tài)平衡狀態(tài)下發(fā)生交替的聚合和解聚循環(huán)。微管在細胞過程中起至關(guān)重要的作用,這些過程包括細胞器的運動、細胞內(nèi)運輸、細胞形狀的形成和維持以及細胞分裂。由于其在細胞過程中的重要作用,作用于微管蛋白的藥物成為了近年來的研究重點之一。干擾微管聚合的藥物稱為微管蛋白去穩(wěn)定劑,抑制微管解聚的藥物稱為微管蛋白穩(wěn)定劑。Combretastatin A-4（CA-4）是作用于秋水仙堿位點的一個微管蛋白去穩(wěn)定劑,但其水溶性較差并且存在不良反應(yīng),已在臨床停止使用。為了設(shè)計出活性更好的抗腫瘤藥物,我們以CA-4為基本骨架,設(shè)計、合成了一系列新型吡唑并吡啶類微管蛋白去穩(wěn)定劑并進行了相關(guān)的生物活性評價。首先,我們以2-氯-6-甲氧基吡啶為原料,通過NBS進行親電溴取代反應(yīng),再在正丁基鋰作用下發(fā)生親核加成消除反應(yīng),得到中間體2-氯-6-甲氧基煙堿醛。之后通過縮合反應(yīng)、親電取代反應(yīng)、Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)得到目標(biāo)化合物11a-e。同時利用不同的中間體發(fā)生親核取代反應(yīng)分別得到目標(biāo)化合物12a、12c,最后在濃HCl-乙醇條件下脫保護得到目標(biāo)化合物13g... 

【文章來源】：蘭州大學(xué)甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：碩士

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中文摘要
Abstract
第一章 微管及作用于微管的化合物的研究進展
    1.1 微管的發(fā)現(xiàn)
    1.2 微管的組成、結(jié)構(gòu)及功能
    1.3 以微管為靶點的抗腫瘤藥物的研究
        1.3.1 微管蛋白穩(wěn)定劑
        1.3.2 微管蛋白去穩(wěn)定劑
    1.4 靶向微管蛋白秋水仙堿結(jié)合位點藥物的研究
        1.4.1 秋水仙堿
        1.4.2 考布他汀
        1.4.3 鬼臼毒素
        1.4.4 矢車菊素
        1.4.5 那可汀
        1.4.6 苯組氨酸
        1.4.7 姜黃素A
        1.4.8 毛葉假鷹爪素
        1.4.9 Tryprostatin
    1.5 以微管為靶點的抗腫瘤藥物作用機制
        1.5.1 干擾有絲分裂進程,影響細胞周期,誘導(dǎo)細胞凋亡
        1.5.2 抗腫瘤血管生成
        1.5.3 其他作用機制
第二章 吡唑并吡啶類微管蛋白去穩(wěn)定劑的設(shè)計及合成
    2.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計
    2.2 化學(xué)合成
        2.2.1 實驗儀器和試劑
        2.2.2 化合物的合成路線
        2.2.3 化合物的具體合成方法
第三章 吡唑并吡啶類微管蛋白去穩(wěn)定劑的生物活性研究
    3.1 實驗材料
        3.1.1 細胞株
        3.1.2 主要儀器設(shè)備
        3.1.3 主要試劑
    3.2抗癌細胞增殖活性實驗
        3.2.1 實驗方法
        3.2.2 結(jié)果討論
    3.3 抑制微管蛋白聚合實驗
        3.3.1 實驗方法
        3.3.2 結(jié)果討論
    3.4 化合物13g的作用機制
        3.4.1 化合物13g的分子模擬對接
        3.4.2 化合物13g對MCF-7細胞微管蛋白的影響
        3.4.3 化合物13g對MCF-7細胞周期的影響
        3.4.4 化合物13g對 HUVEC細胞遷移的影響
        3.4.5 化合物13g對 HUVEC細胞小管形成實驗的影響
        3.4.6 化合物13g對MCF-7細胞凋亡的影響
        3.4.7 化合物13g對MCF-7細胞集落形成的影響
        3.4.8 化合物13g研究總結(jié)
    3.5 化合物13k的作用機制
        3.5.1 化合物13k對HeLa細胞微管蛋白的影響
        3.5.2 化合物13k對HeLa細胞周期的影響
        3.5.3 化合物13k對HeLa細胞凋亡的影響
        3.5.4 化合物13k對線粒體膜電位的影響
        3.5.5 化合物13k研究總結(jié)
第四章 結(jié)論與展望
參考文獻
在學(xué)期間的研究成果
致謝
附錄



本文編號：2954284