基于環(huán)狀二硫/二硒結(jié)構(gòu)設(shè)計靶向細(xì)胞氧化還原調(diào)控系統(tǒng)的小分子
發(fā)布時間：2020-12-25 01:24
硫氧還蛋白還原酶（TrxR）/硫氧還蛋白（Trx）和谷胱甘肽還原酶（GR）/谷胱甘肽（GSH）系統(tǒng)是生物體內(nèi)重要的兩類基于硫醇/硒醇-二硫鍵交換反應(yīng)的氧化還原調(diào)控系統(tǒng)。大量研究表明,TrxR/Trx和GR/GSH系統(tǒng)在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)處于過表達(dá)狀態(tài),而這種過表達(dá)的TrxR/Trx和GR/GSH對于維持腫瘤細(xì)胞的表型至關(guān)重要。本論文合成了一系列基于環(huán)狀二硫/二硒結(jié)構(gòu)的熒光探針和前藥分子,并對它們的性質(zhì)進(jìn)行了詳盡深入地研究。首先,我們設(shè)計合成了快速特異性檢測TrxR活性的熒光探針Fast-TRFS,并發(fā)現(xiàn)了1,2-二硫戊環(huán)結(jié)構(gòu)是TrxR的特異性配體;而后,基于1,2-二硫戊環(huán)結(jié)構(gòu),我們設(shè)計合成了首個特異性被TrxR激活的前藥S-Gem;接著,基于1,2-二硒戊環(huán)結(jié)構(gòu),我們設(shè)計合成了被細(xì)胞內(nèi)還原性物質(zhì)激活的前藥S-Gem;最后我們研究了一種具有環(huán)狀二硫結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物——蘆筍酸（AA）的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。主要內(nèi)容如下:第一章緒論部分,我們首先概述了靶向生物體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)在疾病治療中的應(yīng)用以及特異性檢測TrxR活性的方法,接著綜述了生物體內(nèi)基于硫醇/硒醇-二硫鍵交換反應(yīng)的氧化還原蛋白的功能以及具有環(huán)...
【文章來源】：蘭州大學(xué)甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：209 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
異硫氰酸熒光素結(jié)構(gòu)以及FTC-insulin（A）與DTT孵育后的熒光變化（B）
州大學(xué)博士學(xué)位論文 基于環(huán)狀二硫/二硒結(jié)構(gòu)設(shè)計靶向細(xì)胞氧化還原調(diào)控系統(tǒng)的小圖 1-14 TR-green 和 TPP2a 的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Figure 1-14. Chemical structures of TR-green and TPP2a.近來，Singh 組報道了基于碳量子點的檢測 TrxR 活性的熒光探針 fCDs[7先 fCDs 與 Cu2+絡(luò)合形成 fCDs-Cu2+，熒光發(fā)生猝滅。當(dāng) TrxR 將 fCDs-Cu硫鍵還原后熒光又會恢復(fù)，從而達(dá)到檢測 TrxR 活性的目的。而后該課題組基丙酸換成萘酰亞胺熒光團(tuán)通過二硫鍵與 CDs 連接，設(shè)計合成了基于熒光能量轉(zhuǎn)移機(jī)理（FRET）的檢測 TrxR 活性的熒光探針 Naph-CDs[72]。雖然 T夠顯著性地還原這類探針中的二硫鍵，由于生物體內(nèi)存在諸多巰基還原試劑在一定程度上的干擾，因此這類探針對 TrxR 的特異性仍有待進(jìn)一步提高。
圖 2-2 TRFS-green 與 TCEP 的反應(yīng)步驟ure 2-2. Stepwise activation of TRFS-green by TCEP. (A) TRFS-green (20 M) was incuh TCEP (1 mM) in TE buffer at 37oC for 24 h. The reaction mixture was analyzed by Hh a PDA detector and mass detector (MeOH/H2O=70/30, flow rate=0.6 mL min-1). (B) Tendent release of the intermediate product andANAdetermined by HPLC. (C) Time-depeorescence changes of TRFS-green (10 μM) in the presence of TCEP (1 mM) in TE buffer The inset shows the time-dependent changes of emission at 538 nm ( ex=438 nm)..2 TRFS1-8 的設(shè)計合成以及對 TCEP 的熒光響應(yīng)鑒于第二步關(guān)環(huán)反應(yīng)決定了 TRFS-green 的熒光響應(yīng)速率，因此我們推對 TRFS-green 的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，促進(jìn)關(guān)環(huán)的速率，可能在一定程度上會類熒光探針的性質(zhì)。接下來我們以各種環(huán)狀二硫/二硒化物為識別部位，通酯（-O-C(O)-O-）、氨基甲酸酯（-NH-C(O)-O-）或者及脲（-NH-C(O)-NH-
本文編號：2936679
【文章來源】：蘭州大學(xué)甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：209 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
異硫氰酸熒光素結(jié)構(gòu)以及FTC-insulin（A）與DTT孵育后的熒光變化（B）
州大學(xué)博士學(xué)位論文 基于環(huán)狀二硫/二硒結(jié)構(gòu)設(shè)計靶向細(xì)胞氧化還原調(diào)控系統(tǒng)的小圖 1-14 TR-green 和 TPP2a 的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Figure 1-14. Chemical structures of TR-green and TPP2a.近來，Singh 組報道了基于碳量子點的檢測 TrxR 活性的熒光探針 fCDs[7先 fCDs 與 Cu2+絡(luò)合形成 fCDs-Cu2+，熒光發(fā)生猝滅。當(dāng) TrxR 將 fCDs-Cu硫鍵還原后熒光又會恢復(fù)，從而達(dá)到檢測 TrxR 活性的目的。而后該課題組基丙酸換成萘酰亞胺熒光團(tuán)通過二硫鍵與 CDs 連接，設(shè)計合成了基于熒光能量轉(zhuǎn)移機(jī)理（FRET）的檢測 TrxR 活性的熒光探針 Naph-CDs[72]。雖然 T夠顯著性地還原這類探針中的二硫鍵，由于生物體內(nèi)存在諸多巰基還原試劑在一定程度上的干擾，因此這類探針對 TrxR 的特異性仍有待進(jìn)一步提高。
圖 2-2 TRFS-green 與 TCEP 的反應(yīng)步驟ure 2-2. Stepwise activation of TRFS-green by TCEP. (A) TRFS-green (20 M) was incuh TCEP (1 mM) in TE buffer at 37oC for 24 h. The reaction mixture was analyzed by Hh a PDA detector and mass detector (MeOH/H2O=70/30, flow rate=0.6 mL min-1). (B) Tendent release of the intermediate product andANAdetermined by HPLC. (C) Time-depeorescence changes of TRFS-green (10 μM) in the presence of TCEP (1 mM) in TE buffer The inset shows the time-dependent changes of emission at 538 nm ( ex=438 nm)..2 TRFS1-8 的設(shè)計合成以及對 TCEP 的熒光響應(yīng)鑒于第二步關(guān)環(huán)反應(yīng)決定了 TRFS-green 的熒光響應(yīng)速率，因此我們推對 TRFS-green 的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，促進(jìn)關(guān)環(huán)的速率，可能在一定程度上會類熒光探針的性質(zhì)。接下來我們以各種環(huán)狀二硫/二硒化物為識別部位，通酯（-O-C(O)-O-）、氨基甲酸酯（-NH-C(O)-O-）或者及脲（-NH-C(O)-NH-
本文編號：2936679
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