NO是一種人體內(nèi)重要的炎癥因子,誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）主要負(fù)責(zé)炎癥中NO的合成和釋放,在許多急、慢性炎癥疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性休克、器官移植排異反應(yīng)等中均存在iNOS過量表達(dá)NO的現(xiàn)象,因此,研究和開發(fā)具有高效抑制iNOS的小分子抑制劑可以為上述疾病的治療帶來新的希望。根據(jù)文獻(xiàn)的報(bào)道和課題組前期的實(shí)驗(yàn)研究,我們確定吡唑并[4,3-d]嘧啶母核是一種有活性的藥用小分子骨架結(jié)構(gòu),我們主要對(duì)吡唑并[4,3-d]嘧啶母核的C5和C7位置進(jìn)行改造,得到A,B,C和D四個(gè)系列的吡唑并[4,3-d]嘧啶結(jié)構(gòu)衍生物,所有化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過¹H-NMR,¹³C-NMR和HR-MS確證。首先我們?cè)贑5位用3,4,5-三甲氧基苯基與母核結(jié)構(gòu)相連接,然后在C7位進(jìn)行不同芳香胺類,脂肪胺類等取代得到A系列化合物,根據(jù)其NO釋放抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),A系列化合物普遍具有較低的NO釋放抑制活性。然后我們分別用苯乙烯基、2-呋喃乙烯基和3,4,5-三甲氧基苯乙烯基對(duì)母核C5位進(jìn)行改造,分別得到B,C,D系列化合物,構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn),通過引入乙烯基增加母核C5位取代... 

【文章來源】：安徽醫(yī)科大學(xué)安徽省

【文章頁數(shù)】：106 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

鼠一氧化氮合酶3D結(jié)構(gòu)示意圖

安徽醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文酶就會(huì)被誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的 NO。誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）產(chǎn)生 NO 依賴于其活性同源二聚體的形成，同源二聚體結(jié)構(gòu)中每個(gè)亞基均包含一個(gè)供電子的 C 端還原酶結(jié)構(gòu)域（NOSred）和一個(gè)含有催化中心的 N 端氧化酶結(jié)構(gòu)域（NOSox），氧化和還原酶結(jié)構(gòu)域依靠一個(gè)能結(jié)合鈣調(diào)蛋白（CaM）的片段連接（圖 1,A，B）[18]。在氧化酶結(jié)構(gòu)域（NOSox）上有血紅素、四氫生物蝶呤（BH4）和 L-精氨酸（L-Arg）結(jié)合位點(diǎn)，主要在 O2存在的情況下由還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（還原型輔酶Ⅱ，NADPH）催化 L-精氨酸生成 L-瓜氨酸和 NO（圖 2），在還原酶結(jié)構(gòu)域（NOSred）上結(jié)合核黃素-5-磷酸（FMN）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和 NADPH，為前述催化反應(yīng)提供電子[19, 20]。

圖 2 由一氧化氮合酶催化生成 NO 的反應(yīng)。Figure 2 Reaction of NO formation catalyzed by nitric oxide synthase.研究發(fā)現(xiàn)，相比于早期的一氧化氮合酶阻滯劑 L-精氨酸類似物來說，阻礙或者破壞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶二聚體界面形成的小分子化合物往往具有更好的活性和選擇性。誘導(dǎo)型一氧化氮合酶中，血紅素結(jié)合位點(diǎn)具有十分重要的作用，該位點(diǎn)接近 L-精氨酸和四氫生物蝶呤結(jié)合位點(diǎn)，作用于這個(gè)位點(diǎn)常常可以阻滯一氧化氮合酶二聚體的形成，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶中血紅素結(jié)合位點(diǎn)如圖 3 所示，證據(jù)表明：與血紅素形成相互作用并且占據(jù)四氫生物蝶呤或者 L-精氨酸位點(diǎn)可以有效抑制誘導(dǎo)性一氧化氮合酶二聚體的形成。由于誘導(dǎo)型一氧化氮合酶必須形成二聚體才能發(fā)揮作用，所以，干擾其單體二聚體化即有可能阻斷誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的生物學(xué)效應(yīng)，這對(duì)于開發(fā)新型的誘導(dǎo)性一氧化氮合酶抑制劑具有重要的意義。第一代


本文編號(hào)：2934418