發(fā)布時(shí)間：2020-12-18 16:06

　　陰離子在生命體系中廣泛存在,其在細(xì)胞內(nèi)外的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)對維持細(xì)胞內(nèi)外的離子動態(tài)平衡起著重要的作用。人工合成得到的具有陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性的有機(jī)小分子化合物,因可紊亂細(xì)胞內(nèi)外的離子動態(tài)平衡以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,在新藥研發(fā)中備受關(guān)注。至今,已報(bào)道了多種結(jié)構(gòu)類型的人工陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體,包括靈桿菌素類、脲及硫脲類、膽甾類、咪唑鎓鹽類和方酰胺類等。方酰胺具有芳香性的四元環(huán)剛性骨架,既能作為氫鍵的供體,又能作為氫鍵的受體,是一類優(yōu)良的氫鍵給受體單元。本文以方酰胺作為結(jié)構(gòu)單元,設(shè)計(jì)合成了兩類方酰胺化合物。第一類是三（2-氨乙基）胺為連接基團(tuán)的三腳架型方酰胺共軛物1和2,第二類則是氮雜冠醚-方酰胺共軛物3-6。合成方法如下:方酸乙酯和3,5-雙（三氟甲基）苯胺或4-三氟甲基苯胺反應(yīng)分別得到方酰胺中間體3-[[3,5-雙（三氟甲基）苯基]氨基]-4-乙氧基-3-環(huán)丁烯-1,2-二酮和3-乙氧基-4-[[4-（三氟甲基）苯基]氨基]-3-環(huán)丁烯-1,2-二酮。然后在三乙胺的催化下,再與三（2-氨乙基）胺反應(yīng),即得到目標(biāo)化合物1和2�；衔�3-6則以4,13-二氮雜-18-冠-6-醚與不同當(dāng)量的N-（2-溴乙基）鄰苯二甲酰... 

【文章來源】：南方醫(yī)科大學(xué)廣東省

【文章頁數(shù)】：117 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－４．方酰胺類陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體１１－１９??

正如前面所述，方酰胺衍生物具有比其相似結(jié)構(gòu)的硫脲或脲類化合物更強(qiáng)??的陰離子結(jié)合能力，且能與陰離子形成更匯聚的氫鍵排列。２０１５年，Ｇａｌｅ課題??組設(shè)計(jì)合成了留族的方酰胺陰離子受體１１０－１１５?（圖１－５）?［４８］。甾族類的骨架可以??提供強(qiáng)效的預(yù)組裝結(jié)合位點(diǎn)。核磁滴定實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了留體類方酰胺系列化??合物與陰離子具有很強(qiáng)的結(jié)合能力，與相似結(jié)構(gòu)的脲類化合物相比，結(jié)合常數(shù)??高出了?４？５個(gè)數(shù)量級。其中，化合物ｉｉ５與ｃｒ結(jié)合時(shí)達(dá)到了目前最高的結(jié)合常??數(shù)ｌＪｘｌＣ＾Ｍ－１，而迄今報(bào)道的甾體類三硫脲化合物的最高結(jié)合常數(shù)為２ｘ１０１１ｍ－１??［４９］。有趣的是，通過光澤精實(shí)驗(yàn)表明，留體類方酰胺化合物的離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性與??其陰離子結(jié)合能力不相關(guān)，即化合物的離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性并不是隨化合物的陰離子??結(jié)合能力的增強(qiáng)而呈現(xiàn)上升趨勢。這可能是高結(jié)合能力的陰離子受體難以去復(fù)??合化導(dǎo)致的，這個(gè)結(jié)果說明在設(shè)計(jì)高活性的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體時(shí)，不能只一味追求??強(qiáng)的結(jié)合能力。??５??

?近年來，我們課題組設(shè)計(jì)合成了方酰胺連接的膽酸二聚體１１６和以方酰胺作??為附加基團(tuán)的膽酸二聚體１１７－１２２?（圖１－６）?［５（），５１］。以蛋黃卵磷脂（ＥＹＰＣ）為脂質(zhì)體??模型，氯離子選擇性電極和熒光光譜技術(shù)測試結(jié)果表明方酰胺功能化的膽酸二??聚體是有效陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體。詳細(xì)的動力學(xué)分析闡明了親脂性對化合物１１７－１２２陰??離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性的影響。結(jié)果表明，雖然親脂性對化合物１１７－１２２的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)效??能影響較小，但陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性以濃度依賴性方式隨著親脂性而變化。具體來??說，在低濃度下親脂性對陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性幾乎沒有影響；當(dāng)化合物濃度增加時(shí)，??親脂性的影響變得顯著。此外，化合物１１７－１２２陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性優(yōu)于化合物１１６，??可能是由于化合物１１７－１２２具有更多的陰離子結(jié)合位點(diǎn)。??〇?ＨＮ－＾?￣￣＾ＮＨ?〇?ＯＨ??〇?ＮＨＲ??Ｒ?＝?Ｍｅ?（１１７），?Ｅｔ?（１１８），?ｎ－Ｃ３Ｈ７?（１１９），?ｎ－Ｃ４Ｈ９?（Ｉ２０），?ｎ－ＣｇＨｎ?（１２１），?ｎ－Ｃ６Ｈ１３?（Ｉ２２）??圖１－６．方酰胺功能化的膽酸二聚體１１６－１２２??Ｆｉｇｕｒｅ?１－６．?Ｓｑｕａｒａｍｉｄｏ－ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ?ｂｉｓ（ｃｈｏｌｏｙｌ）?ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ?１１６－１２２．??最近，為了研宄細(xì)胞內(nèi)離子平衡的紊亂對細(xì)胞器和細(xì)胞功能的影響，Ｇａｌｅ??課題組對一些基于方酰胺化合物的離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性和生物活性進(jìn)行了對比性研??究

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]方酰胺衍生物及其在離子識別中的應(yīng)用[J]. 錢小紅,金燦,張曉寧,姜艷,林晨,王樂勇.  化學(xué)進(jìn)展. 2014(10)

碩士論文
[1]功能化膽酸二聚體的合成及陰陽離子同向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性[D]. 鄧?yán)?南方醫(yī)科大學(xué) 2015



本文編號：2924280