真菌次級代謝產(chǎn)物作為藥物先導(dǎo)化合物的重要來源,近年來成為藥物研發(fā)的熱點領(lǐng)域之一。本課題組前期從低溫來源莖點霉屬真菌Phoma sp.XZ068中獲得了一系列具有環(huán)庚三烯酚酮-倍半萜骨架結(jié)構(gòu)的雜萜類化合物,體外活性評價表明該類化合物具有良好的細胞毒活性,其中eupenifeldin對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的增殖具有顯著的抑制活性,有望成為治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤藥物的先導(dǎo)分子。為深入研究該類化合物的生物合成,本研究對產(chǎn)生菌Phoma sp.XZ068進行了全基因組測序及生物信息學(xué)分析,并在此基礎(chǔ)上開展了 eupenifeldin類雜萜的生物合成研究。本研究基于Phoma sp.XZ068的全基因組數(shù)據(jù)對其基因組特征進行了描述,并分析預(yù)測了該菌株可能的生存策略,同時對該菌株次級代謝產(chǎn)物的生物合成基因簇進行了預(yù)測及轉(zhuǎn)錄驗證,揭示了該菌株在大米培養(yǎng)基上合成的次級代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)類型較為豐富。在此基礎(chǔ)上,結(jié)合生物信息學(xué)分析、基因敲除實驗及發(fā)酵產(chǎn)物的化學(xué)分析,鑒定了 eupenifeldin的生物合成基因簇eup,并對簇內(nèi)各基因的功能進行了預(yù)測及驗證。通過體外酶學(xué)功能驗證及體內(nèi)基因高表達實驗,對簇中與eupenifel... 

【文章來源】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：131 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．７在構(gòu)巢曲霉中進行青霉素生物合成途徑的重構(gòu)［２５］??對于現(xiàn)有真菌次級代謝產(chǎn)物基因簇的信息進行統(tǒng)計分析，結(jié)果表明真菌體內(nèi)??大部分次級代謝產(chǎn)物由于培養(yǎng)條件的限制、分離方法的不適以及自身代謝網(wǎng)絡(luò)的??

?第１章???及釀酒酵母中實現(xiàn)了抗瘧疾藥物青蒿素前體化合物的生產(chǎn)［３０＂３１］，充分證實了合成??生物學(xué)策略應(yīng)用于藥物研究領(lǐng)域中的重要意義。麥角生物堿是一類結(jié)構(gòu)多樣的吲??哚生物堿，大部分該類化合物都具有較強的生理活性及藥用價值，對于麥角生物??堿的合成生物學(xué)研宄也己開展，其中麥角堿ｃｙｃｌｏｃｌａｖｉｎｅ的生物合成己在釀酒酵??母中實現(xiàn)（圖１．９），并通過優(yōu)化其前體化合物的合成途徑將其產(chǎn)量提高至５００??ｍｇ／Ｌ［３２］，為后續(xù)基于化合物ｃｙｃｌｏｃｌａｖｉｎｅ的藥物研發(fā)奠定了堅實的基礎(chǔ)。??ａ。陽ｗ＇??

大部分該類化合物都具有較強的生理活性及藥用價值，對于麥角生物??堿的合成生物學(xué)研宄也己開展，其中麥角堿ｃｙｃｌｏｃｌａｖｉｎｅ的生物合成己在釀酒酵??母中實現(xiàn)（圖１．９），并通過優(yōu)化其前體化合物的合成途徑將其產(chǎn)量提高至５００??ｍｇ／Ｌ［３２］，為后續(xù)基于化合物ｃｙｃｌｏｃｌａｖｉｎｅ的藥物研發(fā)奠定了堅實的基礎(chǔ)。??ａ）?Ｃｌ?Ｙ?。陽ｗ?ｊ?ｆ＇??？?Ｓ＞ＰＰ?＾??Ｘ／－＞ｃ〇２ｈ??Ｌ－Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ?ＤＭＡＰＰ?ＨｊＮ?ＨＮ??ＤＭＡＴ?／Ｖ－Ｍｅ－ＯＭＡＴ??１??ｈ、?，〇〇?［Ｍ?？?ＨＩ＊?＝?２５５?Ｅａ？Ｅ／Ｅ＊＊Ｃ?＼?Ｏｘｋｋｘｅｄｕｃｔａｓａ／??ｕ，?Ａ?Ｉ?Ｃａｔａｌａｓｅ??｜?ｊ?Ｃｈａｎｏｃｌａｖｔｎｅ－Ｉ?ａｌｄｅｈｙｄｅ?ｊ?＾?．ＯＨ??，?Ｔ３９?＾??ｉｉ?Ｉ?Ｖ??ｈＬＴ??Ｃｈａｎｏｄａｖｉｎｅ－４??，〇〇?Ｔ?卜２４１?；??ＥａｓＤ?！?Ｏｘｉｄａｓｅ??Ｃｈａｎｏｄａ＞ｎｎｄ－ｌ??ｆ｜?Ｉ?Ａ｜＿Ｅａ＊Ａ?Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ?．??ｗ?．?Ａ＊＿Ａ?？?ＡＬＧ?＊?Ａ（＿Ｈ?ｂｙ－ｐｒｏＡｊｅ＊?Ｊ?＼?丄?Ａｊ＿ＥａｓＨ?Ｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ??°＊???一???Ｈ?廣、｜?Ａ｜＿ＥｗＧ?Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ?ｈ??：

【參考文獻】：
期刊論文
[1]特殊生境真菌來源的新結(jié)構(gòu)活性物質(zhì)研究[J]. 車永勝.  國際藥學(xué)研究雜志. 2011(01)
[2]從南方山荷葉分離出一株產(chǎn)鬼臼毒素類似物的內(nèi)生真菌[J]. 曾松榮,邵華,張玲琪.  微生物學(xué)雜志. 2004(04)
[3]一株產(chǎn)長春新堿內(nèi)生真菌的初步研究[J]. 楊顯志,張玲琪,郭波,郭仕平.  中草藥. 2004(01)
[4]長春花內(nèi)生真菌的分離及其發(fā)酵產(chǎn)生藥用成分的初步研究[J]. 張玲琪,郭波,李海燕,曾松榮,邵華谷蘇,魏蓉城.  中草藥. 2000(11)

博士論文
[1]兩株海洋真菌來源的混源萜類次級代謝產(chǎn)物研究[D]. 張國建.中國海洋大學(xué) 2011

碩士論文
[1]兩株地中海海鞘和海綿來源的內(nèi)生真菌次級代謝產(chǎn)物及其生物活性研究[D]. 李莉.中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院海洋研究所) 2018



本文編號：2920090