鹽酸考尼伐坦是一種精氨酸加壓素V1a和V2受體非肽類雙重抑制劑,在治療低鈉血癥時顯示出良好的治療效果。1,2,3,4-四氫-5H-苯并氮雜草-5-酮是合成鹽酸考尼伐坦的關(guān)鍵中間體。以苯胺和4-溴丁酸乙酯為原料,經(jīng)N-烷基化反應(yīng)、氨基保護(hù)和水解反應(yīng)得到4-（N-甲氧羰基苯胺基）丁酸,最后經(jīng)傅克�；磻�(yīng)得到鹽酸考尼伐坦關(guān)鍵中間體1-甲氧羰基-1,2,3,4-四氫-5H-苯并氮雜-5-酮。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜、¹H NMR和¹³C NMR表征,結(jié)構(gòu)正確。經(jīng)過對工藝路線中的N-烷基化反應(yīng)和傅克�；磻�(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化,使總收率達(dá)71%。改進(jìn)后的工藝原料便宜易得,反應(yīng)條件容易控制,更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。 

【文章來源】：四川輕化工大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版). 2020年03期

【文章頁數(shù)】：6 頁

【部分圖文】：

考尼伐坦中間體合成方法2

鹽酸考尼伐坦是一種精氨酸加壓素(AVP)V1a和V2受體的非肽類雙重抑制劑[1]，在治療低鈉血癥的時候具有良好的療效和安全性[2]。最近有研究指出鹽酸考尼伐坦還具有比甘露醇更好的利尿作用，并且不會引起腦組織的損害和水腫，這表明鹽酸考尼伐坦還具有治療缺血相關(guān)腦血管疾病的作用[3-4]。1,2,3,4-四氫-5H-苯并氮雜-5-酮是合成鹽酸考尼伐坦的關(guān)鍵中間體，目前報道的中間體合成方法主要有以下幾種:方法1[5-9]是以氨茴酸甲酯為原料，經(jīng)磺�；�2-[(4-甲基苯)磺酰胺基]-苯甲酸甲酯(3)，然后與4-氯丁腈或4-溴丁酸乙酯進(jìn)行N烷基化反應(yīng)分別得到中間體4和6，中間體4或中間體6在堿性條件下關(guān)環(huán)分別得到中間體5和7，最后脫除氰基或羧基生成目標(biāo)化合物1，如圖1所示;方法2[10]是以苯胺為起始原料，先用磺酰基對氨基進(jìn)行保護(hù)，再與4-氯丁酸乙酯進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，然后經(jīng)水解反應(yīng)和傅克酰基化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，如圖2所示;Wang等[11]人報道另外一種合成方法(方法3)，以N-保護(hù)的環(huán)丙基苯胺為原料，在三價銠復(fù)合物催化下與一氧化碳進(jìn)行加成反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率為79%～82%，如圖3所示。目前報道的幾條合成路線中存在以下缺點:第一條合成路線的起始原料氨茴酸甲酯價格相對較高，磺�；Ｗo(hù)后的苯胺的NH活性變?nèi)�，N-烷基化反應(yīng)需要使用催化劑并且反應(yīng)時間較長，且對甲基苯磺酰作為保護(hù)基分子量大，成本高，原子不經(jīng)濟(jì);第二條反應(yīng)路線也存在N-烷基化反應(yīng)活性低和保護(hù)基不經(jīng)濟(jì)的缺點;第三條合成路線催化劑昂貴、用量大，輔助試劑多，成本高。因此，需要開發(fā)出一條更加經(jīng)濟(jì)合理的路線來進(jìn)一步降低原料成本和生產(chǎn)成本。圖2 考尼伐坦中間體合成方法2

圖2 考尼伐坦中間體合成方法2在新設(shè)計的合成路線中，以苯胺為起始原料，先與4-溴丁酸乙酯發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，然后用氯甲酸甲酯保護(hù)氨基，再經(jīng)水解反應(yīng)和傅克�；磻�(yīng)得到1-甲氧羰基-并氮雜-5-酮，具體合成路線如圖4所示。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]無溶劑下三氟甲磺酸及稀土鹽催化氟苯的傅克酰基化反應(yīng)的研究[J]. 賈紅燕,謝作松,郭耘,郭楊龍,王艷芹,盧冠忠.  有機(jī)化學(xué). 2013(12)



本文編號：2919306