爾茨海默癥（Alzheimer’s disease,AD）是一種最常見起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上,AD以記憶障礙、失認(rèn)、失語、執(zhí)行功能障礙及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為主要特征,至今AD致病機(jī)理仍未明。FDA批準(zhǔn)的五種抗AD藥物無法阻止其進(jìn)程,只能延緩癥狀的惡化。AD腦內(nèi)過渡金屬離子（如銅、鐵和鋅）濃度失常導(dǎo)致Aβ聚集,通過氧化應(yīng)激反應(yīng),產(chǎn)生活性氧簇和過氧化氫造成神經(jīng)元的損傷和神經(jīng)細(xì)胞毒性。金屬離子濃度動態(tài)平衡在AD致病機(jī)制的研究中起到關(guān)鍵作用。CQ和PBT2是早期進(jìn)入到臨床試驗(yàn)的金屬離子螯合劑,但由于兩者對銅離子缺乏選擇性,與鋅離子存在較強(qiáng)螯合性,導(dǎo)致鋅離子紊亂,引發(fā)神經(jīng)毒性,最終以失敗告終。因此,開發(fā)具有高選擇性的金屬離子螯合劑作為治療AD的潛在藥物顯得尤為重要。本論文在本課題組前期研究成果的基礎(chǔ)上,在喹啉環(huán)C2位引入了柔性脂肪鏈,設(shè)計(jì)合成了一系列四配位單8-氨基（8-羥基）喹啉銅離子螯合劑。通過紫外分光光度法,探究了該系列化合物與銅離子、鋅離子的螯合性和選擇性。結(jié)果表明,該系列銅離子螯合劑與銅離子的親核常數(shù)在8至10之間,與銅離子和Af3的親核常數(shù)（lo... 

【文章來源】：廣東工業(yè)大學(xué)廣東省

【文章頁數(shù)】：165 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 阿爾茨海默癥研究背景
    1.2 AD致病機(jī)理
        1.2.1 淀粉樣蛋白假說
        1.2.2 金屬離子紊亂致病假說
        1.2.3 氧化應(yīng)激假說
    1.3 AD與金屬離子的關(guān)系
        1.3.1 Cu與AD的關(guān)系
        1.3.2 Zn與AD的關(guān)系
        1.3.3 Fe與AD的關(guān)系
    1.4 金屬離子螯合劑作為治療AD潛在藥物概況
        1.4.1 早期的金屬離子螯合劑
        1.4.2 二配位喹啉金屬螯合劑
        1.4.3 四配位金屬離子螯合劑
    1.5 本論文設(shè)計(jì)思路及意義
第二章 四配位單8-氨基（8-羥基）喹啉銅離子螯合劑設(shè)計(jì)合成及構(gòu)效關(guān)系探究
    2.1 引言
    2.2 結(jié)果與討論
        2.2.1 單8-氨基喹啉銅離子螯合劑的合成
        2.2.2 單8-羥基喹啉銅離子螯合劑的合成
        2.2.3 單8-氨基喹啉與銅離子的絡(luò)合比
        2.2.4 單8-氨基喹啉與銅離子的親核常數(shù)
        2.2.5 單8-氨基喹啉與鋅離子的絡(luò)合比和親核常數(shù)
        2.2.6 構(gòu)效關(guān)系探究
    2.3 實(shí)驗(yàn)部分
        2.3.1 實(shí)驗(yàn)試劑
        2.3.2 實(shí)驗(yàn)儀器
        2.3.3 四配位單8-氨基（8-羥基）喹啉合成方法
        2.3.4 單8-氨基（8-羥基）喹啉與銅離子的絡(luò)合比測試方法
        2.3.5 單8-氨基（8-羥基）喹啉與銅離子親核常數(shù)測試方法
        2.3.6 單8-氨基（8-羥基）喹啉與鋅離子親核常數(shù)及絡(luò)合比測試方法
    2.4 小結(jié)
第三章 新型四配位單8-氨基喹啉銅離子螯合劑設(shè)計(jì)合成及金屬螯合能力探究
    3.1 引言
    3.2 結(jié)果與討論
        3.2.1 新型四配位單8-氨基喹啉的合成
        3.2.2 喹啉環(huán)C2位甲基的氧化反應(yīng)條件優(yōu)化
        3.2.3 新型四配位單8-氨基喹啉與銅離子絡(luò)合比探究
        3.2.4 新型四配位單8-氨基喹啉與銅離子螯合選擇性螯合能力探究
        3.2.5 新型四配位單8-氨基喹啉與鋅離子的絡(luò)合比和親核常數(shù)
        3.2.6 單晶結(jié)構(gòu)測試
    3.3 實(shí)驗(yàn)部分
        3.3.1 實(shí)驗(yàn)試劑
        3.3.2 實(shí)驗(yàn)儀器
        3.3.3 新型四配位單8-氨基喹啉合成方法
        3.3.4 新型四配位單8-氨基喹啉與銅離子絡(luò)合比測試方法
        3.3.5 新型四配位單8-氨基喹啉與銅離子親核常數(shù)測試方法
        3.3.6 新型四配位單8-氨基喹啉與鋅離子親核常數(shù)及絡(luò)合比測試方法
    3.4 小結(jié)
第四章 新型四配位單8-氨基喹啉類銅離子螯合劑抗氧化應(yīng)激的研究
    4.1 引言
    4.2 結(jié)果與討論
1-16-Cu²⁺奪取Cu²⁺能力測試">        4.2.1 TDMQ-20從Aβ_1-16-Cu²⁺奪取Cu²⁺能力測試
        4.2.2 去金屬化測試
        4.2.3 抗壞血酸鈉測試
    4.3 實(shí)驗(yàn)部分
        4.3.1 實(shí)驗(yàn)試劑
        4.3.2 實(shí)驗(yàn)儀器
1-16-Cu²⁺奪取Cu²⁺能力測試方法">        4.3.3 TDMQ-20從Aβ_1-16-Cu²⁺奪取Cu²⁺能力測試方法
2+去金屬化測試方法">        4.3.4 TDMQ-20-Cu²⁺去金屬化測試方法
2+抗壞血酸鈉測試方法">        4.3.5 TDMQ-20-Cu²⁺抗壞血酸鈉測試方法
    4.4 小結(jié)
結(jié)論與展望
參考文獻(xiàn)
附錄
攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]金屬離子在阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)制中的作用[J]. 李傳盛,魏文華,沈正榮,黃文海.  中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué). 2017(03)
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[3]大腦衰老與鋅離子活性相關(guān)的一些功能損害[J]. 于瑋,肖丹秦.  國外醫(yī)學(xué)(醫(yī)學(xué)地理分冊). 2006(03)



本文編號：2914060