計算化學生物學和計算機輔助藥物設計技術的快速發(fā)展,為用于治療各種臨床疾病的藥物分子的研發(fā)提供指導和思路。本文中,采用計算模擬方法探究HBV衣殼組裝抑制劑的抑制機理、幾種BRD9抑制劑的抑制機理及BET抑制劑選擇性的機理,為高效抑制劑分子的設計與修飾提供重要的參考信息。第一章:對計算模擬方法、HBV和BRDs進行簡單概述。最后給出本文的主要研究內容。第二章:HBV衣殼組裝抑制劑作為治療慢性乙肝病毒（HBV）的一種有效的先導化合物,已引起科研工作者的關注,它可誘導異常的衣殼組裝進而影響病毒的復制。在本章工作中,選擇分子對接、分子動力學模擬、結合能計算和分解到每個殘基的能量計算方法以研究四氫吡咯并嘧啶骨架抑制劑和HBV衣殼蛋白之間的結合機制,并通過3D-QSAR模型預測四氫吡咯并嘧啶分子的抗HBV活性。獲得的結果顯示,非極性作用、氫鍵作用、極性作用和π-π堆積作用的共同作用有助于穩(wěn)定HBV核心蛋白界面處的抑制劑構象;并且殘基Pro25、Thr33、Trp102、Ile105、Tyr118、Ile139、Leu140（鏈B）和Val124、Trp125、Thr128、Arg133（鏈C）在結合... 

【文章來源】：蘭州大學甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

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D 方法主要依賴于與目標物結合的配體小分子，其主要包含效團建模等方法。3D-QSAR 是一種用于模擬與靶標結合的配應生物活性之間關系的計算方法[2-5]。我們利用以上計算模擬方法研究了 HBV 和 BRDs 與其抑制劑系，有望為其抑制劑小分子的開發(fā)與設計提供指導建議。肝炎病毒簡述肝炎（Hepatitis B，即乙肝）是感染乙型肝炎病毒（Hepatiti起的一種世界性流行傳染病[6]。它可以引起急性或慢性乙肝織（WTO）報告，乙肝病毒感染目前仍是全球范圍內影響人，其對非洲區(qū)域和西太平洋區(qū)域的影響尤為顯著（圖 1-2）[7公眾健康也影響惡劣。慢性乙肝（Chronic HBV）感染會進一、肝硬化、肝功能衰竭、肝癌等嚴重疾病，其中肝癌是導致發(fā)主要原因[8]。

蘭州大學碩士研究生學位論文 一些抑制劑小分子對HBV和BRD的作用機理研究HBV 是嗜肝 DNA 病毒科的成員之一，其病毒顆粒（Virion）由外部脂質包膜和由蛋白質組成的二十面體核衣殼核心組成。HBV 核衣殼是經(jīng)過核心蛋白二聚體（Cp homodimer）組裝獲得，包含衣殼蛋白、病毒前基因組 RNA（pgRNA）、具有逆轉錄酶活性的 DNA 聚合酶和部分雙鏈松弛環(huán)狀 DNA（RC-DNA）[9]。HBV的基因組由不完全雙鏈環(huán)狀 DNA 組成，全長鏈的一端與病毒 DNA 聚合酶連接。HBV 的生命周期如圖 1-3 所示，大致過程如下：首先，HBV 病毒顆粒進入肝細胞接著脫離核衣殼進入肝細胞核形成共價閉合環(huán)狀 DNA（cccDNA）；然后從肝細胞核出來并組裝成核衣殼；最后形成成熟病毒粒子分泌出胞外繼續(xù)感染肝細胞[10]。針對 HBV 病毒生命周期的每個階段進行抑制，對于治療乙肝病毒感染也是十分關鍵的。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]抗乙型肝炎病毒感染藥物研究進展[J]. 陳碩,王魚旭,郭敏,周長林.  藥物生物技術. 2018(03)
[2]Update on hepatitis B virus infection[J]. Chan Ran You,Sung Won Lee,Jeong Won Jang,Seung Kew Yoon.  World Journal of Gastroenterology. 2014(37)



本文編號：2901625