發(fā)布時間：2020-11-02 02:52

　　 萜類化合物是一類由異戊二烯基組成的聚合體及其衍生物,廣泛分布于自然界中。由于其骨架龐雜、種類繁多且有著廣泛的生物學(xué)活性,一直以來在藥物化學(xué)的研究領(lǐng)域中十分活躍。同時,萜類化合物也是尋找及發(fā)現(xiàn)具有一定生物活性的天然產(chǎn)物的重要來源之一。本文利用藥物化學(xué)拼合原理,分別以四環(huán)二萜類天然產(chǎn)物異甜菊醇及五環(huán)三萜類天然產(chǎn)物熊果酸為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)并合成了 68個未見報(bào)道的化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁氫譜(1H-NMR)、核磁碳譜(13C-NMR)以及高分辨質(zhì)譜(HRMS)的聯(lián)合確證,旨在獲得高效低毒的抗腫瘤或抗剛地弓形蟲的活性化合物。第一章設(shè)計(jì)并合成了 6個系列共32個未見報(bào)道的異甜菊醇衍生物,并對所有目標(biāo)化合物在細(xì)胞水平上進(jìn)行了體外抗腫瘤活性的測試(包括人結(jié)腸癌細(xì)胞——HCT-116、人肝癌細(xì)胞——BEL-7402以及人肝癌細(xì)胞——HepG2三種人類腫瘤細(xì)胞以及人正常肝細(xì)胞——L02)。大多數(shù)化合物的抗腫瘤活性優(yōu)于先導(dǎo)化合物異甜菊醇以及陽性對照藥5-氟尿嘧啶。在這些化合物中,化合物5d(2-氧代-2-(((1-(對甲苯基)-1H 1,2,3-三唑 1-4-基)甲基)氨基)乙烷基(4R,4aS,6aR,9S,11 aR,11 bS)-4,9,11 b-三甲基-8-氧代十四烷氫-6a,9-甲橋環(huán)庚化[a]萘乙酰胺-4-羧化物)表現(xiàn)出最強(qiáng)的抗腫瘤活性(針對HCT-116細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(IC50)值為5.38±0.26 μM,針對BEL-7402細(xì)胞的 IC50 值為 15.91±0.41 μM,針對 HepG2 細(xì)胞的 IC50 值為 8.92±0.44 μM),并且在正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間有著超強(qiáng)的選擇性(針對上述三種腫瘤細(xì)胞的選擇性指數(shù)分別為29.93、10.12以及18.05)。此外,化合物5d以濃度依賴性地抑制HCT-116細(xì)胞的集落形成。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)化合物5d可以將HCT116的細(xì)胞周期阻滯在S期,并且通過蛋白質(zhì)印跡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)此作用機(jī)制與改變周期蛋白A、B1以及E1的表達(dá)有關(guān)。分子對接顯示化合物5d與周期依賴性激酶2和周期蛋白A的復(fù)合體(CDK2/cyclin A)強(qiáng)力結(jié)合,很可能作為一個CDK2/cyclinA的抑制劑。第二章設(shè)計(jì)并合成了 3個系列共36個熊果酸衍生物,并對目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外及體內(nèi)的抗剛地弓形蟲活性測試。部分化合物的體外抗弓形蟲活性優(yōu)于先導(dǎo)物熊果酸以及陽性對照藥螺旋霉素。在這些化合物中,化合物9d(2-(3-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基(1 S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-10-羥基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,3,4,5,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,121b,13,14b-十八烷氫化二萘品苯-4a(2H)-羧化物)在昆明小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出最強(qiáng)的抗弓形蟲作用(體外選擇性指數(shù)為1.77,體內(nèi)弓形蟲抑制率為70.4%),其活性優(yōu)于熊果酸及螺旋霉素。此外,對小鼠血液中的生化參數(shù)以及肝脾指數(shù)進(jìn)行了全面的檢測,其結(jié)果顯示化合物9d可以顯著降低感染弓形蟲的小鼠的肝毒性并提高其抗氧化能力。分子對接顯示化合物9d可以與弓形蟲的鈣依賴蛋白激酶1(TgCDPK1)強(qiáng)力結(jié)合,很可能作為一個TgCDPK1的抑制劑。綜上所述,本課題發(fā)現(xiàn)了兩個新型的化合物——高選擇性的抗腫瘤化合物5d以及高效低毒的抗剛地弓形蟲化合物9d。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)論可為后續(xù)的萜類活性天然產(chǎn)物的開發(fā)提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù),同時為該領(lǐng)域后續(xù)的深入研究提供有利參考。
【學(xué)位單位】：延邊大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R914;R96
【部分圖文】：

異甜菊醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)

具有抗腫瘤活性的異甜菊醉衍生物

圖I.5基于藥物化學(xué)拼合原理的目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 張瑞巖;劉全;商立民;吳永魁;;抗弓形蟲藥物研究進(jìn)展[J];動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2010年01期

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相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 遲克強(qiáng);熊果酸類衍生物的設(shè)計(jì)合成及其抗炎、抗腫瘤作用研究[D];延邊大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 張曉川;苦參生物堿類成分抗弓形蟲作用的研究[D];延邊大學(xué);2016年

本文編號：2866468