由α-和β-微管蛋白異二聚體組成的微管在細(xì)胞生命活動(dòng)過程中起著重要的作用,包括紡錘體形成,細(xì)胞形狀維持和細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸。在真核細(xì)胞周期中,微管蛋白聚合成微管,然后將姐妹染色體分開從而為細(xì)胞分裂成兩個(gè)子細(xì)胞做準(zhǔn)備。微管在細(xì)胞有絲分裂中的功能使其成為抗癌藥物的重要的靶標(biāo)。微管靶向劑破壞微管與微管蛋白之間的動(dòng)態(tài)平衡過程并將癌細(xì)胞阻滯在G2/M期,最終導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡。因此,微管靶向劑已被廣泛用于治療癌癥�？灯杖鹜-4(CA-4)是從一種南非灌木樹皮中分離得到的一種天然順式二苯乙烯衍生物,它結(jié)合在微管蛋白秋水仙堿位點(diǎn),對(duì)廣譜的人類癌細(xì)胞系具有強(qiáng)效的細(xì)胞毒性。然而,CA-4的低水溶性及在儲(chǔ)存和給藥期間異構(gòu)化為其無活性的反式結(jié)構(gòu)大大限制了其在臨床上應(yīng)用。Phenstatin是CA-4的雙鍵被羰基取代的CA-4類似物,表現(xiàn)出了與CA-4類似的強(qiáng)的細(xì)胞毒性和抗微管蛋白活性,但與CA-4相比更穩(wěn)定。喹喔啉是含有苯環(huán)和吡嗪環(huán)的雜環(huán)化合物,在化學(xué),生物學(xué)和藥物化學(xué)中顯示出廣泛的實(shí)際應(yīng)用。該結(jié)構(gòu)具有良好的物理化學(xué)性質(zhì)和生物活性。許多具有生物活性的化合物都具有這個(gè)部分�；谝陨系难芯勘尘�,本論文結(jié)合Phenstatin的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及課題組前期工作,設(shè)計(jì)合成了兩個(gè)系列未見文獻(xiàn)報(bào)道的目標(biāo)化合物,論文研究內(nèi)容主要包括:1.本論文共合成含有四氫喹喔啉及喹喔啉酮骨架結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物32個(gè),其結(jié)構(gòu)均經(jīng)過1HNMR、13CNMR、ESI-MS確認(rèn)。2.本論文選取人宮頸癌細(xì)胞株(HeLa)、人肝癌細(xì)胞株(SMMC-7721)及人結(jié)腸癌細(xì)胞株(HT-29)三種細(xì)胞株對(duì)所有目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外腫瘤細(xì)胞生長抑制活性測(cè)試。3.通過體外微管蛋白聚合抑制試驗(yàn)、細(xì)胞周期阻滯實(shí)驗(yàn)、免疫熒光實(shí)驗(yàn)等對(duì)本論文中的目標(biāo)化合物12b的作用機(jī)制進(jìn)行了研究。通過MTT測(cè)試結(jié)果發(fā)現(xiàn),化合物12b、13c、19b、19c及19d對(duì)三種腫瘤細(xì)胞株的半數(shù)生長抑制濃度均達(dá)到納摩爾水平,且優(yōu)于陽性對(duì)照阿霉素。根據(jù)測(cè)試結(jié)果我們對(duì)化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了初步探討。其中對(duì)化合物12b的作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),該化合物能夠抑制微管蛋白聚合,干擾微管形成,產(chǎn)生明顯的周期阻滯作用。我們采用分子對(duì)接探討了化合物12b對(duì)微管蛋白秋水仙堿位點(diǎn)的作用模式。
【學(xué)位單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914;R96
【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第一章 前言
    1.1 微管蛋白的研究進(jìn)展
        1.1.1 微管的發(fā)現(xiàn)
        1.1.2 微管的結(jié)構(gòu)和功能
        1.1.3 微管已成為成熟的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)
        1.1.4 微管蛋白抑制劑作用機(jī)制及分類
    1.2 靶向微管蛋白聚合促進(jìn)劑
        1.2.1 作用于紫杉醇位點(diǎn)的微管蛋白抑制劑
        1.2.2 作用于Laulimalide位點(diǎn)的微管蛋白抑制劑
    1.3 靶向微管蛋白聚合抑制劑
        1.3.1 作用于長春堿位點(diǎn)的微管蛋白抑制劑
        1.3.2 作用于秋水仙堿位點(diǎn)的微管蛋白抑制劑
    1.4 喹喔啉分子片段在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用
    1.5 課題的研究思路
    參考文獻(xiàn)
第二章 喹喔啉骨架微管蛋白聚合抑制劑的設(shè)計(jì)、合成
    2.1 化合物的設(shè)計(jì)
    2.2 主要化學(xué)試劑及實(shí)驗(yàn)儀器
    2.3 喹喔啉酮骨架化合物合成路線及制備方法
        2.3.1 喹喔啉酮骨架化合物的合成路線
        2.3.2 喹喔啉酮骨架化合物的具體合成方法
    2.4 四氫喹喔啉骨架化合物合成路線及制備方法
        2.4.1 四氫喹喔啉骨架化合物的合成路線
        2.4.2 四氫喹喔啉骨架化合物的具體合成方法
    參考文獻(xiàn)
第三章 目標(biāo)化合物生物活性研究
    3.1 主要儀器、耗材及部分溶液配制
    3.2 對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖抑制實(shí)驗(yàn)
        3.2.1 實(shí)驗(yàn)方法
        3.2.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    3.3 微管蛋白的聚合抑制實(shí)驗(yàn)
        3.3.1 實(shí)驗(yàn)方法
        3.3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    3.4 免疫熒光實(shí)驗(yàn)
        3.4.1 實(shí)驗(yàn)方法
        3.4.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    3.5 細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)
        3.5.1 實(shí)驗(yàn)方法
        3.5.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    3.6 分子對(duì)接
    3.7 實(shí)驗(yàn)結(jié)論探討
    參考文獻(xiàn)
第四章 結(jié)論
附圖
攻讀碩士期間科研情況
致謝

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本文編號(hào)：2866563