歐前胡素具有廣泛的藥理活性,具有制劑開發(fā)及臨床應(yīng)用的潛力。然而在人體內(nèi)的口服生物利用度低,且代謝途徑多,限制了歐前胡素的進(jìn)一步利用。本課題目的是開發(fā)新型的納米脂質(zhì)體載體,制備具有高度形變能力的柔性脂質(zhì)體,可高效通過皮膚角質(zhì)層的微小通道,以增加歐前胡素在皮膚中的滲透能力,提高其經(jīng)皮給藥濃度,同時(shí)對柔性脂質(zhì)體的表面荷電性進(jìn)行修飾,對不同的歐前胡素脂質(zhì)體載體的體外透皮性能做出評價(jià)。第一章對人體皮膚結(jié)構(gòu)進(jìn)行概述,大多數(shù)藥物分子難以有效透過皮膚角質(zhì)層進(jìn)行經(jīng)皮滲透,需要通過制劑手段將歐前胡素制備成柔性脂質(zhì)體,以促進(jìn)其在皮膚中的擴(kuò)散滲透。第二章建立了歐前胡素原料藥的高效液相色譜含量測定方法,對歐前胡素的溶解度及表觀油水分配系數(shù)進(jìn)行考察,結(jié)果表明歐前胡素為難溶性藥物,吐溫-80可作為歐前胡素體外釋放試驗(yàn)的接收介質(zhì)。第三章以大豆卵磷脂、膽固醇等為處方,采用薄膜分散法制備了柔性脂質(zhì)體,并用探頭超聲法進(jìn)行分散,以粒徑、包封率及穩(wěn)定性為指標(biāo),對脂質(zhì)體制備處方及工藝進(jìn)行優(yōu)化,最終處方選用吐溫-20作為柔性脂質(zhì)體的“柔軟劑”,與卵磷脂的用量比例為85:15,與膽固醇的用量比例為10:1;歐前胡素的藥物含量比例為0.1%,該體系下的柔性脂質(zhì)體包封率最高為57.60±2.06%,粒徑大小為73.5±1.75nm。并在處方中加入不同的離子型表面活性劑,以同法制備不同表面電荷性的柔性脂質(zhì)體,在后續(xù)章節(jié)對其理化性質(zhì)及體外透皮擴(kuò)散能力進(jìn)行評價(jià)。第四章對不同的歐前胡素脂質(zhì)體載體的形貌、粒徑、多分散系數(shù)、ζ電位、包封率及變形性進(jìn)行考察,在透射電鏡下所觀察到的形態(tài)特征為圓球形;通過納米粒度儀測得粒徑范圍均在100nm內(nèi),多分散系數(shù)符合要求;電位分析儀分析結(jié)果表明陽離子柔性脂質(zhì)體的ζ電位為20.22±0.96mv,陰離子柔性脂質(zhì)體ζ電位為-42.63±0.80mv,成功地對柔性脂質(zhì)體進(jìn)行表面電荷修飾。其中陽離子柔性脂質(zhì)體以透析法測得具有最高的包封率,為60.32±2.82%,并且通過擠出法計(jì)算其變形性系數(shù)最高,為135.08±5.74mg/sec~(-1)/cm~2,以上指標(biāo)表明陽離子柔性脂質(zhì)體有利于提高經(jīng)皮滲透效率。第五章通過Franz擴(kuò)散池法對不同的歐前胡素脂質(zhì)體載體的體外透皮性進(jìn)行試驗(yàn),結(jié)果表明陽離子柔性脂質(zhì)體的經(jīng)皮滲透性得到顯著的提高,表觀滲透系數(shù)比歐前胡素水混懸液高3.45倍,所考察的24小時(shí)內(nèi)的透皮累積滲透量為330.50±9.68μg/cm~2,同時(shí)通過熒光顯微鏡對其熒光標(biāo)記的皮膚切片進(jìn)行觀察,在皮膚深度為64μm時(shí)的熒光強(qiáng)度最強(qiáng),為2399.97±248.62AU。體外透皮試驗(yàn)后的皮膚經(jīng)過差示掃描量熱法和紅外光譜分析表明,皮膚角質(zhì)層的類脂質(zhì)結(jié)構(gòu)均沒有嚴(yán)重受損,陽離子柔性脂質(zhì)體可使角質(zhì)層類脂質(zhì)流動(dòng)性增強(qiáng)而促進(jìn)藥物的滲透傳遞。本文通過制備陽離子柔性脂質(zhì)體,可顯著地提高歐前胡素的體外經(jīng)皮累積滲透量,通過表面荷正電性與皮膚中負(fù)電荷的類脂質(zhì)相互吸引,促進(jìn)其在表皮深處的擴(kuò)散分布,透皮擴(kuò)散后角質(zhì)層類脂質(zhì)結(jié)構(gòu)沒有受損,實(shí)驗(yàn)結(jié)果為歐前胡素的臨床經(jīng)皮給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)提供參考價(jià)值。
【學(xué)位單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

局部或全身治療的目的，在過去幾十年的發(fā)展中獲得許多關(guān)注[2]。經(jīng)為傳遞至全身循環(huán)的藥物治療提供了許多優(yōu)勢，如可避免藥物的肝臟穩(wěn)定藥物血漿水平，減少胃腸吸收中的不良反應(yīng)，持續(xù)釋放時(shí)間久，物利用度，并改善患者的依從性[3]，還可為多種臨床適應(yīng)癥提供便利4]。然而，受到皮膚結(jié)構(gòu)屏障[5]和藥物滲透方式[6]兩大關(guān)鍵因素的影響藥物透過皮膚的滲透速率低，使得藥物的透皮累積滲透量低，無法快治療濃度，一般給藥幾個(gè)小時(shí)后才能起效，限制了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的應(yīng)人體皮膚結(jié)構(gòu)皮膚主要由三個(gè)不同的結(jié)構(gòu)層（圖 1.1 所示）組成：分別是表皮層（Epid層（Dermis）和皮下組織（Hypodermi）[7]；其他的附屬器組織包括毛腺和汗腺等的數(shù)量所占比例較小，僅占人體表面皮膚總重量的 0.1％[8的最上層組織，角質(zhì)層（Stratum corneum）是皮膚的最外層結(jié)構(gòu)，與境直接接觸，是人體皮膚隔絕外界有害物質(zhì)侵入的有效屏障[10]。

由 15 至 25 層扁平狀，六角形的角化細(xì)胞堆疊而成，并嵌入到細(xì)胞間質(zhì)的脂質(zhì)中[12]，其簡易結(jié)構(gòu)如圖1.2 所示。角質(zhì)層在皮膚面積中占較大比例，總體主要由角質(zhì)層細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)組成，共同形成了致密的“磚墻”結(jié)構(gòu)。角質(zhì)層細(xì)胞主要由包含在細(xì)胞膜中的角蛋白（Keratins）組成，約占角質(zhì)層 5％的重量；細(xì)胞間質(zhì)是角質(zhì)層起屏障作用的主要成分，能夠阻礙大分子物質(zhì)的透皮擴(kuò)散[13]，主要由神經(jīng)酰胺（Ceramides），脂肪酸（Fatty acids），膽固醇（Cholesterol）和膽固醇硫酸鹽（Cholesterol sulphate）組成[14]。角質(zhì)層中“磚墻”結(jié)構(gòu)的曲折度以及細(xì)胞間脂質(zhì)層的緊密排列共同組成了皮膚屏障，形成了較大的細(xì)胞擴(kuò)散阻力，藥物分子難以透過角質(zhì)層和活性表皮進(jìn)行滲透傳遞，極大地限制了藥物的經(jīng)皮滲透應(yīng)用[15]。圖 1.2 角質(zhì)層結(jié)構(gòu)簡意圖[16]Fig. 1.2 Simplified diagram of stratum corneum1.2 角質(zhì)層滲透基于人體皮膚表皮角質(zhì)層的復(fù)雜結(jié)構(gòu)

圖 1.3 角質(zhì)層滲透通道[20]Fig. 1.3 Stratum corneum permeation pathways1.3 歐前胡素的應(yīng)用前景歐前胡素（Imperatorin）是中國常用中藥白芷的重要活性化合物[21]，其結(jié)構(gòu)如圖 1.4 所示。歐前胡素具有廣泛的藥理活性作用，其中包括：（1）抗炎作用，A.C.Adebajo 等[22]在大鼠右后肢的跖底表面注射 100mg·kg-1歐前胡素甲醇提取物，并用卡拉膠懸浮液制造炎癥模型，通過用藥前后水腫體積大小進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)歐前胡素具有明顯的抗炎效果；（2）鎮(zhèn)痛作用，王夢月等[23]采用熱板法、醋酸扭體法等研究白芷中歐前胡素的鎮(zhèn)痛活性，發(fā)現(xiàn)具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，能減少醋酸所致的小鼠扭體次數(shù)，延遲小鼠扭體現(xiàn)象的出現(xiàn)，抑制熱板法所致的小鼠疼痛；（3）抗菌作用，Rosselli S 等[24]在 Magydaris tomentosa 的花中提取到七種活
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 王夢月;賈敏如;馬逾英;李曉波;;白芷中四種線型呋喃香豆素類成分藥理作用研究[J];天然產(chǎn)物研究與開發(fā);2010年03期

2 姜樹紅;戈延茹;汪珠燕;;非離子表面活性劑囊泡的研究進(jìn)展[J];中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用;2007年11期

本文編號：2864563