非諾貝特(Fenofibrate,FNB)又名普魯脂芬,是非諾貝特酸的前體藥物,由于其具有降低甘油三酯水平、血清膽固醇水平和升高高密度脂蛋白的作用,常被用于治療高甘油三脂血癥和混合性高血脂癥。機(jī)械球磨技術(shù)通過降低藥物的結(jié)晶度,增加表面積,改善了可潤濕性,促進(jìn)難溶性藥物的溶出效果。這種技術(shù)具有無有機(jī)溶劑參與、操作簡單、效果明顯等特點,近年來得到了廣泛的研究。本文以非諾貝特為研究對象,采用機(jī)械球磨技術(shù)制備非諾貝特球磨物,通過減小藥物的粒徑,改善水溶性,增加藥物溶出度,以期提高生物利用度。具體內(nèi)容如下:首先建立了非諾貝特含量及溶出度的體外分析方法,方法學(xué)考察表明所建立的各分析方法可行,重現(xiàn)性好,準(zhǔn)確度高,能較好滿足本課題的要求。其次采用機(jī)械球磨法制備非諾貝特/羥丙甲-β-環(huán)糊精包合物,考察了球磨時間、球磨轉(zhuǎn)速、摩爾比等單因素,得出采用機(jī)械球磨法制備非諾貝特/羥丙甲-β-環(huán)糊精包合物的最佳條件為兩者以1:1的分子比在200 rpm的轉(zhuǎn)速條件下球磨90 min。體外溶出及溶解度實驗表明所制備的樣品能極大的提高其溶出速率和水溶性。并對所制備的非諾貝特/羥丙甲-β-環(huán)糊精包合物進(jìn)行物相鑒別,證明包合物中藥物主要以無定型狀態(tài)存在。通過對包合物穩(wěn)定性考察,發(fā)現(xiàn)包合物的穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)。其次通過在制備的包合物中加入適量的水溶性輔料,以增強(qiáng)包合物的包合率及包合常數(shù);采用制備包合物相同的方法確定制備三元球磨物的最佳工藝條件。然后對制備的三元球磨物及其物理混合物進(jìn)行了物相鑒別實驗,初步探究水溶性輔料對包合物的影響。三元體系的制備工藝為,以三者的質(zhì)量比為非諾貝特:羥丙基-β-環(huán)糊精:羥丙甲纖維素=1:4.5:0.5的比例在200 rpm條件下球磨120 min。非諾貝特的體外溶出效果有了明顯的提高,包合穩(wěn)定性及包合率較二元體系也有所提高。最后采用滾筒球磨法制備非諾貝特-甘草酸固體分散體,并對其進(jìn)行了相應(yīng)的表征,考察了固體分散體的體外溶解度和溶出效果以及口服生物利用度,并對其穩(wěn)定性等方面進(jìn)行了考察。非諾貝特-甘草酸固體分散體中非諾貝特的體外溶出效果較好,在5分鐘左右累積溶出量即可達(dá)到80%左右;在動物體內(nèi)也有較高的生物利用度,固體分散體體系中非諾貝特在小鼠體內(nèi)的AUC_(0~∞)可達(dá)到563.69±170.96μg/mL,血藥濃度可達(dá)90.68±1.12μg/mL。除此之外,固體分散體中非諾貝特的體外穩(wěn)定性良好。
【學(xué)位單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

FNB)作為一種強(qiáng)效降脂藥物，在臨床諾貝特又名普魯脂芬，是氯貝丁酯類血脂調(diào)節(jié)劑現(xiàn)在已經(jīng)在全球多達(dá) 85 個國家和地區(qū)上市[1, 2]。物，由于其具有降低甘油三酯水平、血清膽固醇用，常被用于治療高甘油三脂血癥和混合性高血平[3, 4]。學(xué)名稱為：2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲�；�)苯氧基)丙酸異基和對-異丙基-氧基-異丙基-苯基結(jié)構(gòu)，因此具下：

是由若干 D-吡喃葡萄糖單元環(huán)常含有 6、7、8 個 D-吡喃葡萄糖單元，分別-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）是 β-CD 與 1, 2 環(huán)氧物。因其比 β-CD 的親水性更好，且其價格安全性，所以被醫(yī)藥界廣泛應(yīng)用[66, 67]。殊分子結(jié)構(gòu)（圖 3-1），其形狀為成錐形的圓內(nèi)側(cè)因 C-H 鍵的屏蔽作用，造成其疏水特分子間作用力，如氫鍵和范德華力等，形成的溶解度，提高藥物的可潤濕性，利于藥物

圖 3-2 環(huán)糊精疏水及親水區(qū)域示意圖2 Schematic diagram of hydrophobic and hydrophilic areas of c，我們采用機(jī)械球磨法制備包合物。這種制備方法簡諾貝特的溶出速率和溶解度。在參考大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)性較低的 HP-β-CD 作為載體，制備非諾貝特/環(huán)糊精球磨時間、藥物載體比例以及 pH 對包合物溶解度和優(yōu)處方。式球磨儀（德國 Restch 公司）；EU802 體外溶出儀V-1800 紫外分光光度計（日本島津公司）；Agilent14B 紫外檢測器，自動進(jìn)樣器，ChemStation 化學(xué)工
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本文編號：2860125