目的:在全球范圍內(nèi),前列腺癌的發(fā)病率和死亡率分別排在男性腫瘤的第二位和第五位,其中去勢(shì)抵抗性前列腺癌治療難度較大,且易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移,因此,新型藥物的研發(fā)對(duì)前列腺癌的治療具有重要意義。本文對(duì)兩類具有抗前列腺癌活性的化合物進(jìn)行了三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)、分子對(duì)接、毒性預(yù)測(cè)等研究,為設(shè)計(jì)和開發(fā)低毒性、高活性的新型抗前列腺癌化合物提供思路和理論指導(dǎo)。方法:本論文應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法對(duì)兩類具有抗前列腺癌活性的化合物進(jìn)行了一系列研究。首先運(yùn)用3D-QSAR的方法構(gòu)建計(jì)算模型,探討影響化合物活性的重要結(jié)構(gòu)因素,再應(yīng)用分子對(duì)接的方法研究化合物在蛋白質(zhì)中的活性位點(diǎn)、優(yōu)勢(shì)構(gòu)象與結(jié)合情況,初步探討化合物與蛋白之間的作用機(jī)理。在上述研究的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)具有抗前列腺癌活性的新型化合物,并通過(guò)活性預(yù)測(cè)和分子對(duì)接結(jié)果進(jìn)行初步篩選。最后,利用計(jì)算毒理學(xué)的方法,用OSIRIS Property Explorer軟件對(duì)篩選出的化合物進(jìn)行誘變毒性、致癌毒性、刺激毒性、生殖毒性和類藥性等預(yù)測(cè)和分析。結(jié)果:1、對(duì)34個(gè)姜黃素類似物進(jìn)行了3D-QSAR研究,應(yīng)用比較分子相似性指數(shù)(CoMSIA)法建立了預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)的、可靠的3D-QSAR模型(q~2=0.540,R~2=0.984,SEE=0.063,F值為258.377,R~2_(bo) _(ot)=0.993,SEE_(boot)=0.040,R_p~2=0.703),通過(guò)構(gòu)建模型所得到的等勢(shì)圖,分析化合物結(jié)構(gòu)與其活性之間的關(guān)系。再結(jié)合分子對(duì)接的結(jié)果,設(shè)計(jì)了186個(gè)新型化合物并對(duì)其進(jìn)行活性預(yù)測(cè),從中篩選出10個(gè)活性最佳的化合物。此外,使用OSIRIS Property Explorer軟件預(yù)測(cè)和分析這10個(gè)化合物的毒性及類藥性等性質(zhì)。綜合分析上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果,認(rèn)為新設(shè)計(jì)化合物4i為最優(yōu)結(jié)構(gòu)。2、基于3D-QSAR和分子對(duì)接方法對(duì)62個(gè)黃酮醇類化合物進(jìn)行研究,根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)和活性構(gòu)建3D-QSAR模型,其中3D-QSAR應(yīng)用了比較分子力場(chǎng)法(CoMFA)和CoMSIA兩種方法,通過(guò)一系列驗(yàn)證證明所建模型可靠且有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力(CoMFA:q~2=0.520,R~2=0.989,SEE=0.067,F值為348.091,R~2_(boot)=0.995,SEE_(boot)=0.046,R_p~2=0.677;CoMSIA:q2=0.367,R2=0.977,SEE=0.097,F值為182.406,R~2_(bo) _(ot)=0.988,SEE_(boot)=0.069,R_p~2=0.704)。通過(guò)分析等勢(shì)圖和分子對(duì)接的結(jié)果,設(shè)計(jì)了118個(gè)具有抗前列腺癌活性的新型化合物,并預(yù)測(cè)了化合物的活性,篩選出了9個(gè)活性最高的化合物。通過(guò)OSIRIS Property Explorer軟件對(duì)9個(gè)新型化合物進(jìn)行了毒性及類藥性等評(píng)價(jià)。通過(guò)綜合分析,認(rèn)為新設(shè)計(jì)的17050和17064號(hào)化合物值得進(jìn)一步進(jìn)行研究。結(jié)論:應(yīng)用3D-QSAR和分子對(duì)接的方法,較為系統(tǒng)的研究了兩類具有抗前列腺癌活性的化合物,并根據(jù)研究結(jié)果設(shè)計(jì)出了一系列活性更高的新型化合物,并對(duì)化合物的毒性進(jìn)行了預(yù)測(cè)。結(jié)果表明,新設(shè)計(jì)的4i、17050和17064號(hào)化合物是活性較高且毒性風(fēng)險(xiǎn)低的新型化合物,值得進(jìn)一步進(jìn)行研究,為開發(fā)低毒性、高活性的抗前列腺癌藥物提供新的思路和理論依據(jù)。
【學(xué)位單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R737.25;R9
【部分圖文】：

物在細(xì)胞內(nèi)的可運(yùn)輸性質(zhì)的描述指標(biāo)，這一參Caco-2 單層可透性及血腦屏障的穿透性有明碎片整合法進(jìn)行評(píng)價(jià)，類藥性為正值代表該。最后，軟件將綜合以上預(yù)測(cè)結(jié)果，得到一全面的評(píng)價(jià)。果文獻(xiàn)中抗增殖實(shí)驗(yàn)、大鼠體內(nèi)急性毒性實(shí)驗(yàn)景和最有效的為 4 號(hào)化合物。因此，我們選ybyl-X 軟件中的 Align Database 命令對(duì)所有訓(xùn) 所示。圖 1.1（A）為模板化合物 4 的分子結(jié)體展示），圖 1.1（B）是訓(xùn)練集所有化合物分基本重合，表明所選取的公共骨架合理。

靜電場(chǎng)等勢(shì)圖如圖 1.2（B）所示，其中藍(lán)色和紅色區(qū)域分別表示增加帶正電的基團(tuán)和帶負(fù)電的基團(tuán)有利于增加生物活性。藍(lán)色區(qū)域主要位于 A-3 和 A-4 的附近，紅色區(qū)域則主要靠近 A-2 和 B-2 的位置。該結(jié)果與分子對(duì)接結(jié)果相互對(duì)應(yīng)。在圖 1.2（C）中，氫鍵受體場(chǎng)由紫色和紅色輪廓表示，分別表示增加氫鍵受體基團(tuán)有利和不利于增加生物活性。紫色區(qū)域位于 A-2，這可以通過(guò)比較化合物 10 和 12來(lái)解釋，其中化合物 10 的 A-2 位置被氮原子取代，導(dǎo)致 pIC50值的增加（6.523 > 6.347）。此外，紅色輪廓主要位于 A-3 和 A-4 位置附近，同樣也可以由化合物 10 和 12 比較得出，化合物 12 在 A-4 位置具有氧原子，降低了其生物活性。圖 1.2（D）是疏水場(chǎng)的等勢(shì)圖。該力場(chǎng)中，黃色輪廓表明疏水性基團(tuán)有利于增強(qiáng)生物活性，白色輪廓表明親水性基團(tuán)有利于生物活性。如圖所示，黃色區(qū)域主要位于A-2，A-4以及B-3位置，這可以通過(guò)以下對(duì)比來(lái)解釋：化合物1的生物活性（pIC50=6.409）低于化合物 3（pIC50=6.509），化合物 1 中 B-3 位置在化合物 3 中被甲基取代，而甲基屬于疏水性基團(tuán)。白色區(qū)域主要位于 A-3，A-5 以及 B-2 附近，該結(jié)果也可以與分子對(duì)接結(jié)果相互印證。A B

并研究化合物與蛋白 Bcl-xL 蛋白的分子對(duì)接研究。結(jié)果酸殘基之間的相互作用。到化合物 4 與 Bcl-xL 蛋白之間形成-139 之間，另一個(gè)位于丙酮-O 與氨中的氫鍵受體場(chǎng)的等勢(shì)圖。氫鍵的體和受體的結(jié)合更穩(wěn)定。 以及 B-2 位置的周圍發(fā)現(xiàn)有親水RG-132 的存在，說(shuō)明在這些位置處也進(jìn)一步驗(yàn)證了圖 1.2（D）疏水場(chǎng)RG-103，ARG-132 都是帶正電荷的此，在這些位置添加帶負(fù)電的基團(tuán)有3 是帶負(fù)電荷的，這意味著在其附近，可以看出圖 1.3 的分子對(duì)接結(jié)果致。
【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 林達(dá);抗前列腺癌藥Atrasentan[J];藥學(xué)進(jìn)展;2002年05期

2 劉萍,邊強(qiáng);抗前列腺癌藥 Bicalutamide[J];國(guó)外醫(yī)藥.合成藥.生化藥.制劑分冊(cè);1997年04期

3 ;美公司研制抗前列腺癌新疫苗[J];醫(yī)學(xué)信息;1997年06期

4 董福越;江仁望;;抗前列腺癌的天然產(chǎn)物研究進(jìn)展(英文)[J];中國(guó)天然藥物;2011年02期

5 李美材;王德林;;去勢(shì)抵抗前列腺癌中雄激素受體信號(hào)通路的研究進(jìn)展[J];中國(guó)男科學(xué)雜志;2019年05期

6 杜小芳;;有益于心臟的飲食同樣有助于對(duì)抗前列腺癌[J];心血管病防治知識(shí)(科普版);2013年11期

7 鄭玉寅;楊永芳;丁國(guó)芳;黃芳芳;楊最素;郁迪;;烏賊墨肽聚糖的制備工藝與體外抗前列腺癌研究[J];時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥;2012年01期

8 李斌,郝曉柯,李立文,蘇明權(quán),姜南艷;抗前列腺癌多肽融合蛋白在大腸桿菌中的原核表達(dá)[J];第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2005年09期

9 唐華科;曾星;胡志全;;去勢(shì)抵抗前列腺癌新型內(nèi)分泌治療耐藥的研究進(jìn)展[J];腫瘤;2017年09期

10 任彥飛;曲瑋;梁敬鈺;;石榴的化學(xué)成分及抗前列腺癌的研究進(jìn)展[J];海峽藥學(xué);2011年09期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前6條

1 李博;干擾素γ誘導(dǎo)蛋白10基因與腫瘤抗原修飾樹突狀細(xì)胞抗前列腺癌實(shí)驗(yàn)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2004年

2 劉建珍;乙內(nèi)酰硫脲類和吡唑類雄激素受體拮抗劑的設(shè)計(jì)、合成及抗前列腺癌活性研究[D];山東大學(xué);2016年

3 田子農(nóng);IL-15基因聯(lián)合腫瘤抗原修飾樹突狀細(xì)胞抗前列腺癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2009年

4 蘇燕勝;抗前列腺癌單鏈抗體介導(dǎo)的靶向siRNA抑制Notch1基因抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2013年

5 童大力;HIF/PHF8/AR軸在去勢(shì)抵抗前列腺癌發(fā)生中的作用機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

6 韓剛;抗前列腺癌異種化PSCA融合抗原DNA疫苗實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 鐘祥龍;天然產(chǎn)物Ainsliadimer A抑制HSP90抗前列腺癌機(jī)制研究[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2019年

2 孟希;計(jì)算機(jī)輔助抗前列腺癌的新型化合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及其毒性研究[D];青島大學(xué);2019年

3 夏清明;基于肽修飾多壁碳納米管負(fù)載CpG抗前列腺癌免疫治療研究[D];中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

4 李飛;染料木黃酮抑制雄激素受體信號(hào)通路抗去勢(shì)抵抗前列腺癌的體外研究[D];成都醫(yī)學(xué)院;2017年

5 梁宇翔;寶興虎耳草活性成分的提取分離及其體外抗前列腺癌活性的初步研究[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2012年

6 郝曉東;B7.1/GM-CSF修飾的融合細(xì)胞抗前列腺癌的機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2017年

7 李斌;特異性抗前列腺癌多肽的原核表達(dá)及活性研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2005年

8 楊永芳;貽貝酶解多肽制備工藝及抗前列腺癌活性研究[D];浙江海洋學(xué)院;2011年

9 施敏;抗腫瘤新藥S14161及其衍生化合物BENC-511抗前列腺癌的藥理作用研究[D];蘇州大學(xué);2014年

10 韋華;抗前列腺癌多肽APP216各功能結(jié)構(gòu)域抗腫瘤的活性鑒定[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2007年

本文編號(hào)：2859360