發(fā)布時間：2020-10-27 19:43

　　 由于光的易于產(chǎn)生,非侵入性質(zhì),波長/強度可調(diào),時空的易于精確控制等優(yōu)勢,光基診療劑已被廣泛應(yīng)用于臨床。目前開發(fā)的大多光基診療劑為非智能響應(yīng)探針,無論其是否到達靶點,都會釋放出診療信號。然而這種診療劑應(yīng)用于診療易導致高的背景信號和嚴重的治療副作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)正常生理微環(huán)境與疾病組織的病理微環(huán)境存在明顯的不同,病理微環(huán)境對于不同類型的疾病,如癌癥、自身免疫疾病、感染和心血管疾病,都常常是重要的生物標志物。這使得利用這些病理微環(huán)境與正常組織生理環(huán)境的不同,設(shè)計病理微環(huán)境智能響應(yīng)探針成為吸引人的目標。病理微環(huán)境智能響應(yīng)探針在正常組織內(nèi)保持診療信號沉默,只有到達靶組織與病理組織微環(huán)境響應(yīng)才會釋放出診療信號,有效的降低了成像背景以及治療的副作用。然而目前現(xiàn)有的病理微環(huán)境智能響應(yīng)光基診療劑還存在一些缺點急需解決:1、盡管目前開發(fā)的智能響應(yīng)光基診療劑相對于傳統(tǒng)非智能響應(yīng)診療劑在一定程度上提高了診療的靶向特異性。然而這些診療劑依然不能夠高效的從復(fù)雜而動態(tài)的生理環(huán)境中準確識別靶組織,容易造成非特異性激活,甚至假陽性診斷結(jié)果和嚴重的治療副作用。2、目前開發(fā)的病理微環(huán)境智能響應(yīng)光基診療劑嚴重受限于紫外-可見-近紅外光(300-900 nm)淺的組織滲透深度�；诖�,本論文從光基診療劑的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計出發(fā),旨在發(fā)展目前光學技術(shù)所能達到的最大組織穿透深度的近紅外第二窗口(NIR-Ⅱ,1000-1700 nm)光學診療劑和超高特異性激活能力的病理微環(huán)境智能響應(yīng)光基診療劑,并用于疾病診斷和治療領(lǐng)域的研究。論文的研究內(nèi)容分為以下三部分:1.DPP基半導體聚合物納米探針用于NIR-Ⅱ熒光成像及成像指導的手術(shù)治療相比于傳統(tǒng)近紅外第一窗口(NIR-I,650-900 nm)熒光成像,近紅外第二窗口(NIR-Ⅱ,1000-1700 nm)熒光成像通過檢測更長波長光子,減少了光在組織中的閃射與吸收以及組織的自發(fā)熒光,具有更高的分辨率,更深的組織滲透能力。因此,設(shè)計開發(fā)了基于二酮吡咯并吡咯的NIR-Ⅱ熒光半導體聚合物納米粒子探針(PDFT1032)。它表現(xiàn)出高光穩(wěn)定性,在809nm有利吸收峰,大斯托克斯位移223 nm,卓越的生物相容性和最小的體內(nèi)毒性。更重要的是,PDFT1032成功的實現(xiàn)了對皮下骨肉瘤NIR-Ⅱ熒光成像,腫瘤血管栓塞治療的評估以及NIR-Ⅱ圖像引導的原位腫瘤手術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)等重要生物醫(yī)學應(yīng)用�？傮w而言,優(yōu)異的生物相容性,良好的親水性以及理想的光化學性質(zhì)使半導體聚合物納米粒子PDFT1032非常有希望作為NIR-Ⅱ成像探針,并廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床影像學和手術(shù)治療。2.一氧化氮智能響應(yīng)的NIR-Ⅱ熒光納米探針用于藥物誘導的肝毒性實時監(jiān)測藥物誘導的肝損傷是藥物上市失敗和上市藥物撤回的主要原因之一,因此監(jiān)測藥物性肝損傷是藥物臨床試驗中非常重要的環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)方法通過采集離體血液很難實時準確地反映藥物導致的肝損傷情況,而熒光成像法具有靈敏度高、操作簡便、可原位檢測等優(yōu)點,成為現(xiàn)代生命科學及疾病診斷等領(lǐng)域不可缺少的研究手段。然而,目前用于監(jiān)測藥物誘導肝毒性的熒光探針全都是NIR-I熒光,嚴重受限于肝的強烈自發(fā)熒光干擾,且NIR-I熒光有限的組織滲透深度很難實現(xiàn)活體肝原位成像。因此,作者提出利用增強分子內(nèi)電子受體的受電子能力調(diào)控分子熒光性質(zhì)的新概念,設(shè)計開發(fā)了基于藥物誘導肝毒性的標志物一氧化氮可激活的NIR-Ⅱ熒光探針。使用苯二胺衍生物作為熒光分子的受電子基團,在一氧化氮存在下,苯二胺衍生物與一氧化氮反應(yīng)轉(zhuǎn)變成苯并三氮唑衍生物,從而將分子的熒光將分子的熒光從NIRI區(qū)紅移到NIR-Ⅱ區(qū),探針表現(xiàn)出低的檢測限,快的響應(yīng)速度,高的光穩(wěn)定性,實現(xiàn)了對藥物誘導的肝毒性實時原位監(jiān)測。3.“雙鎖鑰匙”控制的NIR-Ⅱ熒光納米探針用于超高特異性成像NIR-Ⅱ熒光成像是一項新技術(shù),可以以前所未有的空間分辨率顯示深部組織的解剖特征。盡管具有吸引力,但有效地抑制背景干擾信號仍然是在復(fù)雜和動態(tài)生理環(huán)境中獲得靶向特定NIR-Ⅱ成像的巨大挑戰(zhàn)。因此,設(shè)計開發(fā)了雙病理因素協(xié)同智能響應(yīng)的NIR-Ⅱ熒光納米針(HISSNPs),使用透明質(zhì)酸鏈和二硫鍵充當“雙鎖”來鎖定NIR-Ⅱ熒光染料的熒光淬滅的聚集態(tài)。只有當“雙鎖”通過與“雙智能鑰匙”(過度表達的透明質(zhì)酸酶和腫瘤中的硫醇)反應(yīng)而打開時才能有效點亮熒光,以對體內(nèi)腫瘤進行超高特異性成像。體內(nèi)NIR-Ⅱ成像顯示探針大大減少了非特異性激活,并實現(xiàn)了超低背景熒光成像。肝臟的非特異性激活導致的熒光信號強度在注射后15小時比單參數(shù)智能響應(yīng)探針(HINPs)低10.6倍。而且,在注射后24小時,“雙鎖鑰匙”控制的HISSNP體現(xiàn)出的腫瘤正常組織比率比“單鎖鑰匙”控制的HINP高5倍。據(jù)我們所知,這是第一次實現(xiàn)NIR-Ⅱ熒光成像中多種病理參數(shù)同時參與激活獲得超低背景的干擾。
【學位單位】：南京郵電大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R981
【部分圖文】：

圖 1.1 典型的生理微環(huán)境。微環(huán)境的變化存在于細胞水平、組織和器官，并且與各種病理狀況密切相關(guān)，例如癌癥、心血管疾病、糖尿病、中風和慢性傷口等。表 1.1 典型微環(huán)境的總結(jié)[8]身體部位或生物刺激因素具體描述pH血漿 正常情況下 pH 范圍是 7.38-7.42胃腸道唾液：6.0-7.0；胃液：1.0-3.5；膽汁：7.8；胰液：8.0-8.3；小腸液：7.5-8.0；大腸液：5.5-7.0尿路 pH 平衡時尿路：6.5-8.0陰道 正常的 pH 范圍：3.8-4.5眼睛 眼：~7.1；正常的眼淚：7.3-7.7病理微環(huán)境炎癥相關(guān)酸性 pH:腫瘤細胞外 pH 6.5-7.2；炎癥組織中的 pH 降至5.4；骨折相關(guān)血腫降至 4.7；心臟缺血時降至 5.7

酶體中經(jīng)歷 pH 進一步降低[69]。因此，在弱酸性條件下激活光學信號或者治療劑的，在中性條件下掩蔽診療能力是實現(xiàn)癌癥特異性成像和治療的一種有效方式[67,70-78一些酸智能響應(yīng)材料已經(jīng)被美國食品和藥物管理局（FDA）批準，例如陽離子聚合烯酸氨基烷基酯共聚物在酸性環(huán)境中具有溶解度增加的特性[8]。Tian 等人利用胺基起結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，設(shè)計了一種酸性（pH=5.0）響應(yīng)性的硒魯比林負載納米顆粒作為熒光動力治療的智能響應(yīng)光敏劑[74]。光敏劑 NMe2Se4N2中的 Se 由于從單線態(tài)到三線激統(tǒng)間交叉上重原子效應(yīng)而增加其產(chǎn)生1O2的能力(圖 1.2)。光敏劑 NMe2Se4N2中間位基氨基苯基可通過光誘導電子轉(zhuǎn)移有效地淬滅其激發(fā)態(tài)，在中性條件下抑制了1O2然而，當叔胺基團在酸性條件下質(zhì)子化時，胺取代的魯比林的光活性被開啟。在 6射下，質(zhì)子化 NMe2Se4N2具有較高的光敏性，pH = 5.0 時的1O2量子產(chǎn)率為 0.69，時為 0.06。此外，葉酸功能化納米顆粒有助于通過受體介導的內(nèi)吞作用選擇性遞送至

.3. 多模態(tài)成像（熒光、光聲成像和磁成像）指導的聯(lián)合治療（光動力治療、光熱治療和光控藥療）。聯(lián)合治療有效的克服了腫瘤的耐藥性。值得一提的是，上面描述的 pH 智能響應(yīng)治療劑的響應(yīng) pH 值是低于 6.5 的酸性環(huán)境質(zhì)不適合僅在腫瘤組織中的微酸性環(huán)境下使用，而適合于在亞細胞器如溶酶體中的應(yīng)用。因為正常細胞也具有類似于癌細胞的酸性亞細胞器，上述 pH 智能響應(yīng)的治在腫瘤微環(huán)境下激活，這在一定程度上限制了它們的癌癥特異性激活。為了克服這復(fù)旦大學藥學院李聰教授課題組根據(jù)腫瘤細胞溶酶體（pH = 3.8-4.7）比正常細胞溶H=4.5-6.0）往往具有更強酸性的特性，利用七甲川花箐染料合成了 pKa 值為 4.6 的 活的近紅外熒光成像和光熱治療探針[69]。如圖 1.4 所示，該探針可以同時分布到溶粒體，分布在癌細胞溶酶體酸性環(huán)境中的探針吸收近紅外光主要以熒光形式釋放，胞的選擇性示蹤。同時，進入癌細胞線粒體的探針在弱堿性環(huán)境中吸收近紅外光則熱效應(yīng)形式釋放，光熱效應(yīng)改變線粒體膜通透性，從而殺死癌細胞。腫瘤細胞的溶
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本文編號：2858963