發(fā)布時(shí)間：2020-10-27 16:57

　　 背景:新生兒群體由于身體組織器官尚未發(fā)育成熟,免疫系統(tǒng)功能不完善,易遭受病原微生物的侵襲,侵入新生兒血液中的病原微生物通過生長(zhǎng)、繁殖、產(chǎn)生毒素而造成全身性炎癥反應(yīng)。我國(guó)新生兒敗血癥發(fā)病率較高,約占出生嬰兒的1-10‰,病死人數(shù)高達(dá)10%-20%。阿莫西林為臨床上治療新生兒敗血癥的常用藥物。然而,各中心各醫(yī)院間新生兒臨床阿莫西林劑量方案存在較大的差異。同時(shí),目前阿莫西林針對(duì)于新生兒群體的藥代動(dòng)力學(xué)研究較少,而且主要是針對(duì)早產(chǎn)兒的研究,而且這些研究均沒有提出基于藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)依據(jù)的推薦劑量。因此,我們的目的是評(píng)估阿莫西林在整個(gè)新生兒年齡范圍內(nèi)的群體藥代動(dòng)力學(xué),并建立基于發(fā)育藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)證據(jù)的劑量方案。方法:這是一項(xiàng)使用機(jī)會(huì)采樣法設(shè)計(jì)的前瞻性、多中心的藥代動(dòng)力學(xué)研究。通過高效液相色譜法測(cè)定阿莫西林血漿濃度。使用非線性混合動(dòng)力模型NONMEM軟件進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析。結(jié)果:共有187名新生兒納入到研究中(矯正胎齡:28.4-46.3周),最終224個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)樣本可用于分析,血藥濃度范圍為:低于定量下限至73.6 μg/mL。研究建立了具有一級(jí)消除的二室模型來描述群體藥代動(dòng)力學(xué)特征,并使用冪指數(shù)模型對(duì)個(gè)體間變異性和殘差變異性進(jìn)行描述。通過最終模型估計(jì)得到的早產(chǎn)兒清除率平均值為0.11 L/h/kg。足月兒的清除率平均值是0.27 L/h/kg。通過協(xié)變量分析發(fā)現(xiàn),當(dāng)前體重、出生后日齡和胎齡是顯著的協(xié)變量影響因素。模型內(nèi)部驗(yàn)證的結(jié)果顯示模型穩(wěn)定性較好,同時(shí),最終模型也通過外部驗(yàn)證進(jìn)一步驗(yàn)證了對(duì)于獨(dú)立的外部患者數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)性能。蒙特卡羅劑量模擬顯示,針對(duì)早期新生兒敗血癥,采用MIC為1 mg/L的衡量指標(biāo),25 mg/kg,每12小時(shí)一次的劑量方案,使99.0%的早產(chǎn)兒和87.3%的足月新生兒達(dá)到藥效學(xué)目標(biāo)(超過MIC的時(shí)間大于70%)。針對(duì)晚期新生兒敗血癥,采用MIC為2 mg/L的衡量指標(biāo)。對(duì)于早產(chǎn)兒,使用25 mg/kg,每8小時(shí)一次的給藥方案時(shí),達(dá)標(biāo)率為86.]%。對(duì)于足月兒,使用25mg/kg,每6小時(shí)給藥一次的給藥方案時(shí),達(dá)標(biāo)率為79.0%�；谀Ｐ偷慕o藥方案將被用于優(yōu)化阿莫西林對(duì)新生兒敗血癥的治療中。結(jié)論:本研究通過多中心參與、大樣本量的分析工作完成了阿莫西林在新生兒中的群體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估,并基于發(fā)育藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)證據(jù)建立了劑量方案。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R969.1
【部分圖文】：

（１）?了解基于研究設(shè)計(jì)或執(zhí)行，變異性的機(jī)會(huì)的現(xiàn)實(shí)情況（在現(xiàn)實(shí)中變異??性可能會(huì)出現(xiàn)在哪里），探索數(shù)據(jù)集中存在的研究執(zhí)行和合規(guī)性問題，了解分析??人群，并探索任何丟失數(shù)據(jù)的特點(diǎn)）。??（２）在阿莫西林?jǐn)?shù)據(jù)中尋找能夠促進(jìn)建模工作的大的、明顯的趨勢(shì)。??（３）識(shí)別可能對(duì)建模有重要意義的潛在離群點(diǎn)或高影響點(diǎn)。識(shí)別數(shù)據(jù)集中??隱藏的異常和錯(cuò)誤并從聚集的點(diǎn)中識(shí)別孤立的度量。分析處理觀察值濃度、相對(duì)??于上次給藥的時(shí)間和給藥劑量的合理性。??此外，本研宄主要審查了待測(cè)協(xié)變量（胎齡、日齡、矯正胎齡、出生體重、??當(dāng)前體重等）的存在性和價(jià)值。??２．７群體藥代動(dòng)力學(xué)分析??根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)模型建立的多層次性和復(fù)雜性，采用的分析步驟如下圖??２－１所示：??《一?■?■■■■—?－—??

?體重等）的審查過程中，未發(fā)現(xiàn)異�；蚱钶^大的數(shù)值。阿莫西林血藥濃度隨時(shí)??間變化的曲線如圖２－２所示。??８０??參??６０?＃??Ｊ?？？魯??Ｓ??ｍ?４０?？??囊：奸？？??長(zhǎng)?２〇?？?Ｖｒ?？?？？??？？？？？？?Ｊ?？?？??０?？?？?？?？？?－＾??０?５?１０?１５??時(shí)間（ｈ）??圖２－２阿莫西林血藥濃度－時(shí)間曲線??Ｆｉｇｕｒｅ?２－２?Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ?ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ?ｖｅｒｓｕｓ?ｔｉｍｅ??（見實(shí)驗(yàn)記錄Ｎｏ．０００５２７４－ｐ２?）??３．５群體藥代動(dòng)力學(xué)分析??３．５．１基礎(chǔ)模型構(gòu)建??３．５．１．１房室模型的選擇??根據(jù)阿莫西林體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)以及給藥方式，選擇無吸收項(xiàng)的一級(jí)消除??模型作為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)模型。本研究采用交互式的一階條件估計(jì)方法，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)??參數(shù)和變異性進(jìn)行估計(jì)。通過對(duì)目標(biāo)函數(shù)值以及擬合優(yōu)度診斷圖的比較，在本項(xiàng)??研究中，一級(jí)消除的二室模型能更好的完成對(duì)數(shù)據(jù)的擬合，與一室模型相比，二??室模型具有更低的目標(biāo)函數(shù)值（一室模型目標(biāo)函數(shù)值：８７１．２０；二室模型目標(biāo)函??數(shù)值：７５４．２２）。阿莫西林基礎(chǔ)模型選擇結(jié)果詳見表２－３＜＝??２９??

３．５．３模型驗(yàn)證??３．５．３．１內(nèi)部驗(yàn)證??模型診斷圖顯示阿莫西林最終模型具有可靠的擬合優(yōu)度結(jié)果，圖２－３顯示，??模型對(duì)群體的預(yù)測(cè)值與觀察值擬合較好，沒有明顯的偏差。圖２－４顯示，模型對(duì)??個(gè)體的預(yù)測(cè)值與觀察值擬合較好，沒有明顯的偏差。圖２＿５顯示，模型在整個(gè)研??究周期時(shí)間內(nèi)，偏差較小且沒有模型失配的現(xiàn)象。圖２－６顯示，模型在整個(gè)預(yù)測(cè)??值范圍內(nèi)，偏差較小且沒有模型失配的現(xiàn)象。??８０??６０??ｉ?？??舍?４０?？?？?？?／?．?？??ｒ?Ｚ?？??ｇ?？？．??￡?２０??ｏ????０?２０?４０?６
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