發(fā)布時(shí)間：2020-10-27 16:53

　　 Lewis抗原家族不僅存在于紅細(xì)胞膜表面,還存在于上皮、腺上皮組織及其分泌物中。Le~x(Galβ1→4(Fucα1→3)GlcNAc)是一個(gè)樹枝狀三糖,位于糖肽和糖脂中糖鏈的非還原末端。研究表明,Le~x及其衍生物作為細(xì)胞膜表面的受體、信號(hào)傳導(dǎo)因子,在淋巴細(xì)胞歸巢,炎癥初期白細(xì)胞轉(zhuǎn)移至炎癥病灶和腫瘤的發(fā)生以及轉(zhuǎn)移過程中扮演了重要角色。因此大量合成這類寡糖用于在分子水平上研究其功能是非常有價(jià)值的,而且發(fā)展一種高效、便捷的合成方法可以極大加快以其為先導(dǎo)化合物的藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)程。雖然有文獻(xiàn)報(bào)道用化學(xué)法或酶法對(duì)其及其類似物的合成進(jìn)行研究,但是已報(bào)道的化學(xué)法合成中,存在合成路線長,保護(hù)基操作復(fù)雜,收率低等問題。而酶法雖然選擇性高、收率高,但是其存在底物適應(yīng)性窄,酶的大量表達(dá)與純化困難,靈活性差的缺點(diǎn)也十分明顯。本文中我們考慮開發(fā)一種可以高效、大量合成Le~x及其磺酸化衍生物的化學(xué)法合成路線。我們以氨基葡萄糖鹽酸鹽、β-全乙酰半乳糖、L-巖藻糖為底物,設(shè)計(jì)了高效的化學(xué)法合成路線。通過6步化學(xué)反應(yīng)以56%的收率得到乙酰氨基葡萄糖砌塊15,通過5步反應(yīng)以72%的收率得到乙酰氨基葡萄糖砌塊14;通過5步化學(xué)反應(yīng)以49%的收率得到半乳糖砌塊29;通過5步化學(xué)反應(yīng)以76%的收率得到巖藻糖砌塊18,通過4步化學(xué)反應(yīng)以74%的收率得到巖藻糖砌塊17;采用[1+1+1]的策略合成得到了兩個(gè)三糖骨架結(jié)構(gòu)(Galβ1→4(Fucα1→3)GlcNAc),并在乙酰氨基葡萄糖的還原末端留有一個(gè)丙基疊氮的linker,以便后期與蛋白連接修飾等。最后通過脫保護(hù)、乙�；�、磺酸化等反應(yīng),分別以總收率40.7%、37.5%和36.3%的高產(chǎn)率得到Le~x衍生物(S1),3'-磺酸化 Le~x(S2)及 6-磺酸化 Le~x(S3)。我們針對(duì)得到的目標(biāo)化合物做了有關(guān)抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間黏附的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步表明,化合物S1、S2和S3均可抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間黏附,但化合物抑制細(xì)胞黏附作用并不受濃度的控制,只有化合物S2對(duì)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附抑制呈一定的濃度依賴性。綜上所述,我們成功地設(shè)計(jì)并合成了 Le~x及其磺酸化衍生物,且它們均表現(xiàn)出一定的抑制細(xì)胞黏附作用,現(xiàn)階段的工作為之后深入研究該類化合物抗腫瘤及其他生物活性奠定了基礎(chǔ)。
【學(xué)位單位】：天津科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914
【部分圖文】：

早在上個(gè)世紀(jì)，Ｌｅｖｎｄｓｅｔｉｎｅｒ１１】首先發(fā)現(xiàn)了?ＡＢＯ血型系統(tǒng)，隨后Ｌｅｗｉｓ、Ｐ、Ｒｈ、??Ｉｉ等血型系統(tǒng)被研究者們陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，其中ＡＢＯ?（包括Ａ、Ｂ、Ｈ抗原）及Ｌｅｗｉｓ?（包??括Ｌｅａ、Ｌｅｂ、Ｌｅｘ、Ｌｅｙ等抗原，圖１－１）系統(tǒng)較為重要。Ｌｅｗｉｓ血型抗原的分子結(jié)構(gòu)是??以糖基骨架Ｉ型結(jié)構(gòu)［含Ｇａｌ（３（ｌ—３）ＧｌｃＮＡｃ－］和ＩＩ型結(jié)構(gòu)［含Ｇａｌｐ（ｌ－＞４）ＧｌｃＮＡｃ－］為基??礎(chǔ)構(gòu)成的，它們不僅存在于紅細(xì)胞膜表面，也存在于上皮、腺上皮組織及其分泌物中??［２］［；�。�。近年來隨著生化技術(shù)和分子生物學(xué)的發(fā)展，其中部分血型抗原的糖蛋白的結(jié)構(gòu)??和生理功能已得到證實(shí)。它們作為細(xì)胞膜表面的受體、信號(hào)傳導(dǎo)因子，在淋巴細(xì)胞歸??巢，炎癥初期白細(xì)胞轉(zhuǎn)移至炎癥病灶和腫瘤轉(zhuǎn)移過程中扮演了重要角色１４］｜５１１＇由于它??們的特殊性，研究者們便在此領(lǐng)域展開了深入研究，以期發(fā)現(xiàn)這些血型抗原分子在分??子遺傳學(xué)及分子病理學(xué)中所扮演的重要作用。??Ｈｎ?ｙ〇Ｈ?ＯＨ?ＨＯ?＾０Ｈ??Ｒ〇＾〇ｈ?ＮＨＡＣ?ＲＷ〇ｈ＾Ｈ??ｉｎ?ＯＨ??Ｌｅｘ?（Ｒ?＝?Ｈ）?Ｌｅａ（Ｒ?＝?Ｈ）??Ｌｅｙ?（Ｒ?＝?ａ－Ｌ－Ｆｕｃ／？）?Ｌｅｂ?（Ｒ?＝?ａ－Ｌ－Ｆｕｃｐ）??圖１－１?Ｌｅｗｉｓ家族部分成員的結(jié)構(gòu)??Ｆｉｇ．?１－１?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｐａｒｔｉａｌ?Ｌｅｗｉｓ?ｆａｍｉｌｙ?ｍｅｍｂｅｒ??１．１?Ｌｅｘ概述及生物學(xué)研究??Ｌｅｘ（Ｇａｉｐｉ—４（Ｆｕｃａｌ—３）ＧｌｃＮＡｃ）是一個(gè)樹枝狀三糖結(jié)構(gòu)（見圖１－丨），位于糖肽和??糖脂中糖鏈的非還原末端

早在上個(gè)世紀(jì)，Ｌｅｖｎｄｓｅｔｉｎｅｒ１１】首先發(fā)現(xiàn)了?ＡＢＯ血型系統(tǒng)，隨后Ｌｅｗｉｓ、Ｐ、Ｒｈ、??Ｉｉ等血型系統(tǒng)被研究者們陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，其中ＡＢＯ?（包括Ａ、Ｂ、Ｈ抗原）及Ｌｅｗｉｓ?（包??括Ｌｅａ、Ｌｅｂ、Ｌｅｘ、Ｌｅｙ等抗原，圖１－１）系統(tǒng)較為重要。Ｌｅｗｉｓ血型抗原的分子結(jié)構(gòu)是??以糖基骨架Ｉ型結(jié)構(gòu)［含Ｇａｌ（３（ｌ—３）ＧｌｃＮＡｃ－］和ＩＩ型結(jié)構(gòu)［含Ｇａｌｐ（ｌ－＞４）ＧｌｃＮＡｃ－］為基??礎(chǔ)構(gòu)成的，它們不僅存在于紅細(xì)胞膜表面，也存在于上皮、腺上皮組織及其分泌物中??［２］［；�。�。近年來隨著生化技術(shù)和分子生物學(xué)的發(fā)展，其中部分血型抗原的糖蛋白的結(jié)構(gòu)??和生理功能已得到證實(shí)。它們作為細(xì)胞膜表面的受體、信號(hào)傳導(dǎo)因子，在淋巴細(xì)胞歸??巢，炎癥初期白細(xì)胞轉(zhuǎn)移至炎癥病灶和腫瘤轉(zhuǎn)移過程中扮演了重要角色１４］｜５１１＇由于它??們的特殊性，研究者們便在此領(lǐng)域展開了深入研究，以期發(fā)現(xiàn)這些血型抗原分子在分??子遺傳學(xué)及分子病理學(xué)中所扮演的重要作用。??Ｈｎ?ｙ〇Ｈ?ＯＨ?ＨＯ?＾０Ｈ??Ｒ〇＾〇ｈ?ＮＨＡＣ?ＲＷ〇ｈ＾Ｈ??ｉｎ?ＯＨ??Ｌｅｘ?（Ｒ?＝?Ｈ）?Ｌｅａ（Ｒ?＝?Ｈ）??Ｌｅｙ?（Ｒ?＝?ａ－Ｌ－Ｆｕｃ／？）?Ｌｅｂ?（Ｒ?＝?ａ－Ｌ－Ｆｕｃｐ）??圖１－１?Ｌｅｗｉｓ家族部分成員的結(jié)構(gòu)??Ｆｉｇ．?１－１?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｐａｒｔｉａｌ?Ｌｅｗｉｓ?ｆａｍｉｌｙ?ｍｅｍｂｅｒ??１．１?Ｌｅｘ概述及生物學(xué)研究??Ｌｅｘ（Ｇａｉｐｉ—４（Ｆｕｃａｌ—３）ＧｌｃＮＡｃ）是一個(gè)樹枝狀三糖結(jié)構(gòu)（見圖１－丨），位于糖肽和??糖脂中糖鏈的非還原末端

１．２．２磺酸化Ｌｅｘ概述及生物學(xué)研究??磺酸化Ｌｅｘ也是一類己發(fā)現(xiàn)的存在于糖鏈末端的三糖化合物，它們經(jīng)常被唾液酸??化。一個(gè)典型的例子就是６’－ｓｕｌｆａｔｅｄｓＬｅｘ（圖１－３）?［４９］，它是高內(nèi)皮毛細(xì)血管后微靜??脈（ＨＥＶ）相關(guān)糖蛋白ＧＬＹＣＡＭ－丨的末端寡糖。還有乙酰氨基葡萄糖殘基的伯羥基??被單磺酸化的６－ｓｉｉｌｆａｔｅｄＳＬｅｘ?（圖１－３）和乙酰氨基葡萄糖殘基和半乳糖殘基的兩個(gè)伯??羥基均被磺酸化的６，６＇－此１１的１６３?５１＾（圖１－３）都可能是０１＾＾：八１＼４－丨糖蛋白的決定??簇陶。??ｈ〇ｖＴ？ｈ?？°°?〇Ｈ／－〇ｓ〇Ｊ?ｙＯＨ?ｈｏｖＩＨＰｈ?？°°?〇ｈ＾ＯＨ?，ｏｓ〇３??Ｈ〇?Ｉ?ＮＨＡｏ?Ｈ〇?」ＮＨＡｃ??ＯＨ?ＯＨ??Ａ?Ｂ??Ｊ〇?°ＬＹ〇ｓ。＇?ｒ。５０１?〇ｈ／ｏｈ?ｒ〇Ｈ??Ｈ〇?Ｊ?ＮＨＡＣ?ＨＯ?Ｉ?ＮＨＡｃ??＾２Ｚ〇ｈ?Ｔ＾ＳＺｏｈ??ｏｈ?ＯＨ?〇ｒＨ?ＯＨ??Ｃ?Ｄ??圖１－３磺酸化Ｌｅｘ及其衍生物的結(jié)構(gòu)??Ｆｉｇ．?１－３?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?３＇－ｓｕｌｆａｔｅｄ?Ｌｅｘ?ａｎｄ?ｔｈｅ?ｄｅｒｉｖａｔｅｓ??這些種類繁多的磺酸化寡糖同樣可以作為潛在的Ｌ－選擇素配體，在招募白細(xì)胞到??急性或慢性炎癥部位以及淋巴細(xì)胞歸巢過程中起重要作用［５３＿５６］。另一方面，有研宄發(fā)??現(xiàn)在人胎兒胎糞糖蛋白［５７］和卵巢囊腺癌糖蛋白１５８１中還存在有未唾液酸化的３＇－Ｓｕｌｆａｔｅｄ??Ｌｅｘ（圖１－３中Ｄ）。它是可誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子Ｅ－選擇素的強(qiáng)配體
【相似文獻(xiàn)】

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1 神奈木玲兒 ,韓少良;SLX、NCC-ST-439等的唾液酸化Le~x系列腫瘤標(biāo)志物[J];日本醫(yī)學(xué)介紹;2005年02期

2 曹建平;人和靈長類曼氏血吸蟲感染誘導(dǎo)對(duì)骨髓細(xì)胞表面Le~x決定簇的溶細(xì)胞性抗體[J];國外醫(yī)學(xué)(寄生蟲病分冊(cè));1997年02期

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1 沈棣;腫瘤相關(guān)糖抗原Le~x及其磺酸化衍生物的合成[D];天津科技大學(xué);2018年

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