馬來酸氟吡汀(FM,FlupirtineMaleate)是一種新型中樞性非阿片類止痛藥,它的作用點位于腦干,屬于選擇性神經(jīng)原鉀通道開放劑,主要具有止痛,肌肉松弛和神經(jīng)保護三重功效,且不會產(chǎn)生耐受性和依賴性。目前,FM的國內(nèi)上市劑型為常釋膠囊。但是對疼痛急癥的治療,理想的藥物應(yīng)既起效迅速又較長時間維持平穩(wěn)有效血藥濃度,為達此目的,本實驗以聚乙二醇(PEG)6000和單硬脂酸甘油酯(GMS)為載體制備FM緩釋固體分散體制劑。實驗主要內(nèi)容及結(jié)果如下:1.馬來酸氟吡汀固體分散體制劑的制備(1)本實驗對FM的性質(zhì)、引濕性和原輔料的熔點進行考察,采用紫外分光光度法測定馬來酸氟吡汀緩釋固體分散體(FMSSD)制劑中藥物含量,并進行方法學考察。結(jié)果表明:FM呈白色絮針狀結(jié)晶,熔點171 ℃～175 ℃;易溶于甲醇、乙醇、水和0.1 mol/L鹽酸溶液;FM引濕性考察中,在室溫RH80%條件下放置24小時后增重小于0.2%,無引濕性。選定345 nm為定量波長,FM在0.1M HC1中,在考察的1.9 μg/mL～16.2 μg/mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,測定的專屬性、精密度、日內(nèi)穩(wěn)定性及回收率均符合要求。(2)本實驗以累積釋放度為考察指標,選擇對固體分散體累積釋放度影響較大的因子:藥物FM與載體質(zhì)量比、輔料比(PEG 6000:GMS分別為1:1、1:2、1:4)及制備固體分散體的熔融溫度(三個水平80℃、90℃、100℃)三因素,采用響應(yīng)面試驗來優(yōu)化工藝。確定工藝參數(shù)為:藥物與載體質(zhì)量比為1.5:1,PEG 6000和GMS比為1:2,制備固體分散體的熔融溫度為90℃。(3)采用相似因子法比較自制FM固體分散體制劑與國外上市FM緩釋片劑的體外溶出特性。結(jié)果顯示f2=43.2,不在50～100之間,表明兩種制劑的體外溶出不具有相似性。但自制FM固體分散體制劑在0.75 h的累積釋放率為33%,沒有突釋現(xiàn)象;釋藥60%的時間為3 h左右;釋藥90%的時間為1Oh左右,釋藥緩慢。相較于FM緩釋片劑,從累積釋放曲線可以看出自制FM固體分散體制劑到達平頂?shù)臅r間較晚,緩釋的效果更好,提示自制制劑能夠較長時間的保持有效濃度。(4)對自制緩釋固體分散體制劑按零級釋藥模型、一級釋藥模型及Higuchi模型進行體外釋藥數(shù)學模型的擬合,結(jié)果表明,自制緩釋固體分散體制劑更符合一級釋藥模型。2.FM固體分散體制劑的物相表征及穩(wěn)定性考察(1)采用掃描電鏡法、紅外光譜法及X-射線衍射法對FMSSD進行物相表征,考察FM在固體分散體中的存在狀態(tài)。結(jié)果表明:掃描電鏡下原料FM晶體清晰可見,FM與基質(zhì)材料的物理混合物中也可以看到其晶體顆粒,但是在FM的固體分散體中幾乎觀察不到它的晶體顆粒,由此顯示FM大多以非晶態(tài)分散于載體中;紅外掃描圖譜顯示FM有1700 cm-1附近的C=O伸縮振動,3000 cm-1附近的N-H伸縮振動,這兩個特征峰在FM固體分散體中強度顯著減弱,可能是FM與載體材料有氫鍵結(jié)合等,提示FM已經(jīng)較好的分布于載體材料中。在X-射線衍射圖譜中,FM原料藥在8.8 °、17.44 °和18.18 °處有三個特征衍射峰,FM與基質(zhì)材料的物理混合物的譜圖中FM的特征峰依然存在,而在FM的緩釋固體分散體的譜圖中,原有的各個衍射峰強度大大減弱,推斷FM在緩釋固體分散體中少量以微晶形式存在。(2)采用加速實驗和長期試驗對FMSSD制劑進行穩(wěn)定性考察,結(jié)果表明:在加速實驗中,在40 ℃±2 ℃,RH75±5%條件下,緩釋固體分散體外觀性狀、藥物的含量以及藥物釋放情況均未見明顯變化;在長期試驗中,室溫條件下,緩釋固體分散體制劑外觀性狀、藥物的含量以及藥物釋放均未見明顯變化,提示FMSSD制劑在密封條件下穩(wěn)定性良好。3.自制FMSSD制劑與國外市售FM緩釋片劑的生物等效性研究本人參與并完成前期建立大鼠血漿中FM的HPLC檢測方法。色譜條件:色譜柱:SymmetryC18(5μm,4.6×250mm);流動相:甲醇:水=50:50(V/V),用1 mol/L的甲酸調(diào)pH值至6.70;柱溫:25℃;流速:0.5mL/min;檢測波長:320nm;進樣量:20μL。FM在大鼠血漿中0.015～5.00 μg/mL濃度范圍內(nèi),呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系(R20.9991)。該方法具有良好的專屬性,精密度、穩(wěn)定性RSD均小于6%、回收率大于90%,均符合相關(guān)檢測要求,可用于血漿樣品中FM的測定。采用該方法對自制FMSSD制劑及國外FM緩釋片劑進行生物等效性評價,分別對主要藥動學參數(shù)Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞采用方差分析、雙單側(cè)t檢驗及(1-2α)%置信區(qū)間的方法進行生物等效性統(tǒng)計學分析,結(jié)果表明:兩種FM不同劑型間存在著顯著性差異(P0.01)。以AUC0-∞計,國外市售FM緩釋片劑為(30.897士1.387)μg·h/mL 較自制 FMSSD 制劑的(76.079±3.906)μg·h/mL 低出1倍多;相對生物利用度為(246.811±19.884)%,不在參比制劑的80.0%～125.0%范圍內(nèi),因自制FMSSD制劑的生物利用度遠大于國外市售FM緩釋片劑而使兩種制劑在大鼠體內(nèi)不具有生物等效性。本實驗制備的FM固體分散體制劑具有較好的貯存穩(wěn)定性和良好的溶出特性,可以達到良好的釋藥和長效要求。且自制FMSSD制劑能迅速達到有效血藥濃度,迅速發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時還能夠持續(xù)緩慢釋放藥物保持持久的有效血藥濃度,達到了更好的緩釋效果,延長了鎮(zhèn)痛時間。本實驗為FM固體分散體制劑的體內(nèi)外藥效學研究及臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
【學位單位】：揚州大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

將２．２．丨項下配制的ＦＭ溶液和空白輔料溶液分別濾過，在２００？６００?ｎｍ波長范圍內(nèi)掃描，??原料在３４５?ｎｍ處有最大吸收，空白輔料在此波長處無干擾，且ＦＭ溶液在此波長處峰形顯示??其有較高的靈敏度和較好的精密度，故選擇３４５?ｎｍ作為定量波長，結(jié)果見圖２－２。??ＡＳＳ?＇??１００－１??＆?９＊＾??ｂ．?／?３４５ｎｍ??０６５１?１?Ａ??。叫?＼??－ｌｌ?＼??５＊６１?＾?Ｉ?！??＾?＼?Ａ?／?ｉ??：ａ?ｉ／ｉ?／??０２５１?／?ｔ??８２０】?丨／?＼??＼?／?＼??：ｌ—ｖ?????－０．０５－：??２Ｗ?４Ｍ?＇?５Ｍ?＇?＇?ｒ?ｂＷ?ｆｌ：Ｂ??圖２－２?ＦＭ紫外吸收圖譜??Ｆｉｇｕｒｅ?２－２?ＵＶ?ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ?ｓｐｅｃｔｒｕｍ?ｏｆ?ｆｌｕｐｉｉｔｉｎｅ?ｍａｌｅａｔｅ??２．２．３建立定量標準方程??

與載體的質(zhì)量比（Ａ）、輔料比（Ｂ）、制備溫度（Ｃ）為對累積釋放度的影響。建立的模??型中，二次項Ａ、Ｂ差異極顯著（Ｐ＜０．０１），二次項Ｃ差異顯著（Ｐ＜０．０５），說明ＦＭ與??載體的質(zhì)量比、輔料比、制備溫度對累積釋放度有顯著影響。由下圖２－４可知，輔料比和??制備溫度的交互作用不顯著，其等高線圖接近圓形。而ＦＭ與載體的質(zhì)量比和輔料比的交??互作用較顯著，ＦＭ與載體的質(zhì)量比和制備溫度的交互作用也較顯著，其等高線圖呈橢圓??形。影響累積釋放度的主要因素是ＦＭ與載體的質(zhì)量比和輔料比。因此，在實際生產(chǎn)中，??一定條件下，通過改變藥物與基質(zhì)的比例，輔料之間的比值可以一定程度提高制劑的累積??釋放度。??

．：??圖３－１?ＦＭ、物理混合物和緩釋固體分敗體的丨Ｉ描電鏡閣??Ｆｉｇｕｒｅ?３－１?ＳＥＭ?ｐｉｃｔｕｒｅｓ?ｏｆ?ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ?ｍａｌｅａｔｅ?（ＦＭ），?ｐｈｙｓｉｃａｌ?ｍｉｘｔｕｒｅ，?Ｉ：ｌｕｐｉｒｔｉｎｅ?ｍａｌｅａｔｅ?ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ??ｓｏｌｉｄ?ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ（ＦＭＳＳＤ）??從ＳＥＭ圖譜中可以看出，在原料藥ＦＭ的掃描電鏡圖中可以較為清晰地觀察到ＦＭ的??晶體顆粒，在ＦＭ與載體材料的物理混合物中也可以看到少量ＦＭ的晶體顆粒，而在ＦＭ??固體分散體中卻觀察不到它的晶體顆粒的存在。結(jié)果提示，ＦＭ大多以非晶態(tài)分散于載體??中。??２．１．２紅外光譜法（ＩＲ）?＿??通過傅里葉紅外光譜系統(tǒng)來獲得ＦＭ原料藥、ＰＥＧ?６０００、ＧＭＳ及ＦＭ固體分散體制劑??的紅外數(shù)據(jù)，以考察樣品中藥物是否以無定形狀態(tài)存在，推測藥物與載體分子之間有無相??
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本文編號：2856617