雜合抗菌藥物是當(dāng)前研發(fā)抗菌藥物的重要方法之一。二氫葉酸還原酶(DHFR)是細菌生命活動中不可或缺的酶,被認(rèn)為是抗菌藥物的重要靶點。二氫還原酶抑制劑具有不同程度的抗菌活性。另外嘧啶衍生物已經(jīng)展現(xiàn)出良好的抗菌性能,齊多夫定結(jié)構(gòu)中含有與甲氧芐啶(Ttimethoprim,TMP)類似的嘧啶環(huán)。嘧啶及其衍生物因其廣泛的生物活性,被廣泛用于芳環(huán)和雜環(huán)化合物的合成中,所以研究其合成及其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用具有重要的意義。而1,2,3-三氮唑作為一類十分重要的含氮雜環(huán)化合物,在化學(xué)領(lǐng)域備受青睞,廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、生物、材料等領(lǐng)域。為了尋找新的具有研究前景的抗菌化合物,本研究依據(jù)齊多夫定結(jié)構(gòu)中含有疊氮基團,可以通過“click”反應(yīng),使其與帶有不同取代基的苯胺基丙炔化合物反應(yīng)的原理,設(shè)計合成了一系列新型1,2,3-三氮唑類化合物,并對其合成方法及抗菌活性進行研究和初步評價。在做基礎(chǔ)研究的同時,攻讀學(xué)位期間還進行了米拉貝隆的工藝研究。米拉貝隆是首個用于治療膀胱過度活動癥(OAB)的β-3受體激動劑。其原工藝路線反應(yīng)條件要求高、后處理復(fù)雜且生產(chǎn)成本高,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。由此我們提出了一種米拉貝隆合成的新方法。本論文的研究工作分為兩部分:第一部分:以齊多夫定為先導(dǎo)化合物,設(shè)計、合成了22個摻入3'-脫氧胸苷的新型1,2,3-三氮唑類化合物。通對反應(yīng)溶劑的篩選、體系反應(yīng)溫度的篩選、催化劑投料量的篩選、得到最佳反應(yīng)條件。并將合成的22個新化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS等進行確證。第二部分:測定了所合成的22個目標(biāo)化合物對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抑菌活性,并以藥物硫酸鏈霉素和強力霉素作為對照。結(jié)果表明,部分化合物對大腸桿菌顯示良好的抑制作用,其中目標(biāo)化合物3e,3f,3h,3n和3o顯示出潛在的活性,MIC值約為0.15 mM,達到了與硫酸鏈霉素相同的水平。對目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系進行了初步探討,并對部分化合物進行了分子對接。附錄部分:我們的新工藝中以廉價的硝基苯基乙腈、(R)-1-苯基-1,2-乙烯乙二醇和4-氯乙酰乙酸乙酯作為起始材料,得到純度為99.6%的目標(biāo)化合物米拉貝隆,總收率為61%。新方法不僅避免了BH_3-THF和DMI的使用,而且有效規(guī)避了(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇到(R)-2-(4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇中硝基還原氨基這條路線,杜絕了因副產(chǎn)物4-(2-(苯乙基氨基)乙基)苯胺的出現(xiàn)導(dǎo)致的后處理困難及收率降低,并且該路線反應(yīng)操作簡單,產(chǎn)品收率高,適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【學(xué)位單位】：河南師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914;R96
【部分圖文】：

在抗腫瘤藥物的開發(fā)中，和葉酸生物代謝相關(guān)的二氫葉酸還原酶(DHFR)是一個重藥物作用靶點，它通過阻斷 DNA 的生物合成所必需的嘌呤、胸腺嘧啶脫氧核苷酸成，從而導(dǎo)致腫瘤細胞的死亡，因而研發(fā) DHFR 抑制劑成為抗腫瘤藥物研究的重要。氨基喋呤(Mminoptein，AMT)是最早發(fā)現(xiàn)被用于治療腫瘤的葉酸拮抗劑，但是由于性較大，治療指數(shù)低而被甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)所取代。1949 年美國namid 公司首次報道了 MTX 的合成，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可以看成是由葉酸中蝶啶基中的羥氨基取代后的葉酸衍生物。MTX 不僅能抑制 DHFR，對胸腺嘧啶合成酶(TS)也有一抑制作用，對所有細胞中的核酸代謝都產(chǎn)生致命的作用[13]。臨床主要用于治療兒童淋巴性白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消癌以及治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫性疾病，糾正異常免疫功能方面也有一療效。

在抗腫瘤藥物的開發(fā)中，和葉酸生物代謝相關(guān)的二氫葉酸還原酶(DHFR)是一個重藥物作用靶點，它通過阻斷 DNA 的生物合成所必需的嘌呤、胸腺嘧啶脫氧核苷酸成，從而導(dǎo)致腫瘤細胞的死亡，因而研發(fā) DHFR 抑制劑成為抗腫瘤藥物研究的重要。氨基喋呤(Mminoptein，AMT)是最早發(fā)現(xiàn)被用于治療腫瘤的葉酸拮抗劑，但是由于性較大，治療指數(shù)低而被甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)所取代。1949 年美國namid 公司首次報道了 MTX 的合成，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可以看成是由葉酸中蝶啶基中的羥氨基取代后的葉酸衍生物。MTX 不僅能抑制 DHFR，對胸腺嘧啶合成酶(TS)也有一抑制作用，對所有細胞中的核酸代謝都產(chǎn)生致命的作用[13]。臨床主要用于治療兒童淋巴性白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消癌以及治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫性疾病，糾正異常免疫功能方面也有一療效。

炔丙基-10-去氮雜氨蝶呤(PDX)也是蝶呤類似物，其作為 EDX 的擴展，是一種新型酸劑，具有可控性、毒性和 NSCLC 抗腫瘤活性，體內(nèi)抗腫瘤療效優(yōu)于甲氨蝶呤和曲沙[15]。PDX 是對于 RFC-1 介導(dǎo)的內(nèi)化最有效的滲透劑，也是葉酸多聚谷氨酸合(FPGS)更好的底物，具有較好的藥理和治療作用。
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本文編號：2856245