隨著人們對(duì)腫瘤研究的深入,人類基因組測(cè)序技術(shù)的革新、生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的進(jìn)步以及大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn),靶向腫瘤驅(qū)動(dòng)的靶基因、指證的分子分型的腫瘤個(gè)性化治療已成為腫瘤治療的主流趨勢(shì)并極大加速了抗腫瘤藥物的研發(fā)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFRs)是受體酪氨酸激酶重要家族成員之一,主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四種亞型,由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分構(gòu)成。FGFRs的配體是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibroblast Growth Factors,FGFs),FGFs家族有23個(gè)成員,其中18個(gè)作為FGFR的配體發(fā)揮功能。在正常生理狀態(tài)下,FGFs/FGFRs促進(jìn)胚胎的發(fā)育、細(xì)胞的的遷移和分化、誘導(dǎo)多種器官的形成,調(diào)控血管的新生、傷口的愈合、細(xì)胞的增殖和生存。在腫瘤中,由于FGFR突變、擴(kuò)增、過表達(dá)、自分泌旁分泌等機(jī)制,FGFR持續(xù)激活,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、遷移,促進(jìn)血管生成,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。FGFRs在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤中異常激活,與病人的不良預(yù)后密切相關(guān)。此外,FGFs/FGFRs軸線的異�；罨c腫瘤血管新生及EGFR抑制劑、新生血管抑制劑以及內(nèi)分泌治療、化療等的耐藥密切相關(guān)。因此,靶向FGFR抑制劑的研發(fā)已成為抗腫瘤藥物研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。目前,尚未有針對(duì)FGFR這個(gè)靶點(diǎn)的選擇性抑制劑成功上市。國(guó)際上有30余個(gè)具有FGFR抑制活性的抑制劑處于臨床研發(fā)的不同階段,以多靶點(diǎn)為主,導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)(尤其由于非選擇性的抑制KDR,導(dǎo)致嚴(yán)重的高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)),嚴(yán)重限制了這類抑制劑靶向FGFR抗腫瘤作用的應(yīng)用和臨床療效的最大化,因此選擇性的FGFR抑制劑已成為近年研發(fā)的熱點(diǎn)。在選擇性FGFR抑制劑中還有一個(gè)重要的分支就是不可逆抑制劑,相比可逆抑制劑具有更高的選擇性以及更好的抑制活性。但目前國(guó)際上這類選擇性抑制劑只有少數(shù)幾個(gè),且均處于臨床早期階段,而FGFR不可逆性抑制劑更是少之又少。因此研發(fā)具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的FGFR不可逆的選擇性抑制劑意義重大。本論文圍繞團(tuán)隊(duì)前期篩選獲得一個(gè)FGFR抑制劑Compound 9g,完成了體內(nèi)外藥效特性研究。在分子水平,Compound 9g能顯著靶向抑制FGFR1-4酶活,IC_(50)分別為0.3,0.8,9.4,5.3 nM,而對(duì)KDR抑制活性比較弱,IC_(50)為113.4 nM,相較于對(duì)FGFR1的酶活抑制作用相差超過350倍以上,同時(shí)Compound 9g對(duì)拓展的其他系列酪氨酸激酶無明顯抑制作用,表明Compound 9g對(duì)FGFR實(shí)現(xiàn)了較好的選擇性,尤其對(duì)KDR具有良好的選擇性;酶活動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明,Compound9g能不可逆的與FGFR結(jié)合,從而抑制FGFR的活性;在細(xì)胞水平,Compound9g顯著靶向抑制FGFR信號(hào)通路的活化,對(duì)FGFR1/2/3、PLCγ、Erk的磷酸化具有顯著抑制作用;體外抗腫瘤活性結(jié)果表明,Compound 9g在nM級(jí)濃度下即可顯著抑制涵蓋FGFR基因融合、擴(kuò)增等不同活化背景的FGFR依賴性細(xì)胞的增殖;體內(nèi)抗腫瘤活性結(jié)果顯示,Compound 9g能劑量依賴性地抑制FGFR1擴(kuò)增依賴的人肺癌NCI-H1581裸小鼠移植瘤生長(zhǎng)和FGFR2擴(kuò)增依賴的人胃癌SNU-16裸鼠移植瘤生長(zhǎng),在100 mg/kg劑量組的腫瘤抑制率(TGI)達(dá)98.9%(H1581模型),在50mg/kg劑量組的腫瘤抑制率(TGI)達(dá)85.8%(SNU16模型)。上述結(jié)果初步表明,Compound 9g是一個(gè)FGFR選擇性的不可逆抑制劑,其體內(nèi)外抗腫瘤活性顯著,為FGFR抑制劑的研發(fā)提供一定的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和物質(zhì)基礎(chǔ)。
【學(xué)位單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R96
【部分圖文】：

圖 1. 2 FGF/FGFR 信號(hào)軸下游信號(hào)通路[10]1.3 FGFs/FGFRs 與腫瘤FGFRs 由于基因擴(kuò)增、染色體易位和點(diǎn)突變等導(dǎo)致 FGFRs 的持續(xù)激活，其

Compound9g對(duì)FGFR1-4激酶活性抑制曲線

圖 1. 5 Compound 9g 對(duì) KDR 激酶活性抑制曲線1. 6 Compound 9g 對(duì)其他不同家族酪氨酸激酶酶活的 IC50 (nM)a Tyrosine kinase > 1000 ErbB2
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本文編號(hào)：2852282