隨著人們對腫瘤研究的深入,人類基因組測序技術(shù)的革新、生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的進(jìn)步以及大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn),靶向腫瘤驅(qū)動的靶基因、指證的分子分型的腫瘤個性化治療已成為腫瘤治療的主流趨勢并極大加速了抗腫瘤藥物的研發(fā)。成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFRs)是受體酪氨酸激酶重要家族成員之一,主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四種亞型,由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分構(gòu)成。FGFRs的配體是成纖維細(xì)胞生長因子(Fibroblast Growth Factors,FGFs),FGFs家族有23個成員,其中18個作為FGFR的配體發(fā)揮功能。在正常生理狀態(tài)下,FGFs/FGFRs促進(jìn)胚胎的發(fā)育、細(xì)胞的的遷移和分化、誘導(dǎo)多種器官的形成,調(diào)控血管的新生、傷口的愈合、細(xì)胞的增殖和生存。在腫瘤中,由于FGFR突變、擴(kuò)增、過表達(dá)、自分泌旁分泌等機(jī)制,FGFR持續(xù)激活,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、遷移,促進(jìn)血管生成,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。FGFRs在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤中異常激活,與病人的不良預(yù)后密切相關(guān)。此外,FGFs/FGFRs軸線的異�；罨c腫瘤血管新生及EGFR抑制劑、新生血管抑制劑以及內(nèi)分泌治療、化療等的耐藥密切相關(guān)。因此,靶向FGFR抑制劑的研發(fā)已成為抗腫瘤藥物研究的前沿?zé)狳c。目前,尚未有針對FGFR這個靶點的選擇性抑制劑成功上市。國際上有30余個具有FGFR抑制活性的抑制劑處于臨床研發(fā)的不同階段,以多靶點為主,導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)(尤其由于非選擇性的抑制KDR,導(dǎo)致嚴(yán)重的高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)),嚴(yán)重限制了這類抑制劑靶向FGFR抗腫瘤作用的應(yīng)用和臨床療效的最大化,因此選擇性的FGFR抑制劑已成為近年研發(fā)的熱點。在選擇性FGFR抑制劑中還有一個重要的分支就是不可逆抑制劑,相比可逆抑制劑具有更高的選擇性以及更好的抑制活性。但目前國際上這類選擇性抑制劑只有少數(shù)幾個,且均處于臨床早期階段,而FGFR不可逆性抑制劑更是少之又少。因此研發(fā)具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的FGFR不可逆的選擇性抑制劑意義重大。本論文圍繞團(tuán)隊前期篩選獲得一個FGFR抑制劑Compound 9g,完成了體內(nèi)外藥效特性研究。在分子水平,Compound 9g能顯著靶向抑制FGFR1-4酶活,IC_(50)分別為0.3,0.8,9.4,5.3 nM,而對KDR抑制活性比較弱,IC_(50)為113.4 nM,相較于對FGFR1的酶活抑制作用相差超過350倍以上,同時Compound 9g對拓展的其他系列酪氨酸激酶無明顯抑制作用,表明Compound 9g對FGFR實現(xiàn)了較好的選擇性,尤其對KDR具有良好的選擇性;酶活動力學(xué)實驗表明,Compound9g能不可逆的與FGFR結(jié)合,從而抑制FGFR的活性;在細(xì)胞水平,Compound9g顯著靶向抑制FGFR信號通路的活化,對FGFR1/2/3、PLCγ、Erk的磷酸化具有顯著抑制作用;體外抗腫瘤活性結(jié)果表明,Compound 9g在nM級濃度下即可顯著抑制涵蓋FGFR基因融合、擴(kuò)增等不同活化背景的FGFR依賴性細(xì)胞的增殖;體內(nèi)抗腫瘤活性結(jié)果顯示,Compound 9g能劑量依賴性地抑制FGFR1擴(kuò)增依賴的人肺癌NCI-H1581裸小鼠移植瘤生長和FGFR2擴(kuò)增依賴的人胃癌SNU-16裸鼠移植瘤生長,在100 mg/kg劑量組的腫瘤抑制率(TGI)達(dá)98.9%(H1581模型),在50mg/kg劑量組的腫瘤抑制率(TGI)達(dá)85.8%(SNU16模型)。上述結(jié)果初步表明,Compound 9g是一個FGFR選擇性的不可逆抑制劑,其體內(nèi)外抗腫瘤活性顯著,為FGFR抑制劑的研發(fā)提供一定的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和物質(zhì)基礎(chǔ)。
【學(xué)位單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R96
【部分圖文】：

圖 1. 2 FGF/FGFR 信號軸下游信號通路[10]1.3 FGFs/FGFRs 與腫瘤FGFRs 由于基因擴(kuò)增、染色體易位和點突變等導(dǎo)致 FGFRs 的持續(xù)激活，其

Compound9g對FGFR1-4激酶活性抑制曲線

圖 1. 5 Compound 9g 對 KDR 激酶活性抑制曲線1. 6 Compound 9g 對其他不同家族酪氨酸激酶酶活的 IC50 (nM)a Tyrosine kinase > 1000 ErbB2
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本文編號：2852282