本論文由三部分組成:第一部分綜述了1-茚醇衍生物的研究進展以及抗腫瘤藥物篩選技術;第二部分報道了多取代五元碳環(huán)駢接氧化吲哚化合物的Michael/Aldol串聯(lián)反應的研究成果;第三部分報道了多取代五元碳環(huán)駢接氧化吲哚化合物的體外抗腫瘤細胞毒活性研究。1-茚醇在大量天然產(chǎn)物以及具有生物活性的化合物中作為基本骨架存在,在抗艾滋一線藥物佳息患以及Tetrapetalone A等化合物中都存在這樣的結構,表現(xiàn)出優(yōu)異的藥理活性,近年來受到研究者們的普遍關注并投入研究。通過大量的文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn),目前用于制備1-茚醇衍生物的合成方法有很多種,但是有關其Michael/Aldol串聯(lián)反應的區(qū)域選擇性研究很少。論文第一部分對1-茚醇衍生物從生物活性研究以及目前的合成制備方法等方面進行綜述,同時綜合闡述了當前抗腫瘤藥物篩選技術的研究進展。第二部分報道了多取代五元碳環(huán)駢接氧化吲哚化合物的Michael/Aldol串聯(lián)反應的研究成果。本研究首次采用多組分構建了1-茚醇駢接3-氧化吲哚類化合物骨架,尤其要指出的是,產(chǎn)物具有高區(qū)域選擇性。首先通過Sandmeyer法合成初始靛紅底物,進一步得到多取代2-吲哚酮衍生物,再將其與鄰苯二甲醛在催化作用下發(fā)生Knoevenagel縮合反應得到關鍵反應中間體,最后,將中間體與丙二腈或氰基乙酸乙酯在催化作用下發(fā)生Michael/Aldol串聯(lián)反應,得到不同取代的五元碳環(huán)駢接氧化吲哚化合物,產(chǎn)物具有連續(xù)立體中心。同時也考察了多種類型的三級胺、季銨鹽、無機堿以及各種有機溶劑對反應結果的影響,其中,在以相轉(zhuǎn)移催化劑(TBAB)和無機堿(K_2CO_3)作為催化劑、DCM為反應溶劑的最佳反應條件下,室溫反應就獲得了中等到高的產(chǎn)率(up to 92%),具有較好的非對映選擇性(up to 20:1),共得到16個目標化合物,并對該類化合物的區(qū)域選擇性機理進行了討論。第三部分是多取代五元碳環(huán)駢接氧化吲哚化合物的體外抗腫瘤細胞毒活性研究。采用MTT法,以臨床常用廣譜抗癌藥物順鉑作為陽性對照,挑選出合成的10個化合物進行體外抗腫瘤活性研究,考察其對K562(人慢性髓系白血病細胞)的細胞毒作用。其中化合物3aa、3ba、3da、3ea具有較好的細胞毒活性,3aa(IC_(50)=58.99μM);3ba(IC_(50)=55.22μM);3da(IC_(50)=47.92μM);3ea(IC_(50)=64.42μM),較接近陽性對照藥順鉑的IC_(50)值(IC_(50)=29.8μM),在6.25-100μmoL/L濃度范圍內(nèi),對K562細胞增殖抑制作用均隨濃度的增加而增強,劑量與效應有較好的線性關系。
【學位單位】：貴州大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R96;R914
【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 前言
    1.1 引言
    1.2 1-茚醇衍生物生物活性研究進展
    1.3 1-茚醇衍生物的文獻合成方法
        1.3.1 C-H活化
        1.3.2 Heck反應
        1.3.3 串聯(lián)反應
    1.4 抗腫瘤藥物篩選技術概述
        1.4.1 抗腫瘤藥物概述
        1.4.2 藥物篩選發(fā)展概述
        1.4.3 抗腫瘤藥物體外篩選技術簡介
        1.4.4 抗腫瘤藥物體外篩選的趨勢
第二章 課題設計
    2.1 課題的設計與提出
        2.1.1 合成總路線的設計
    2.2 主要原料與試劑
    2.3 主要分析儀器
    2.4 反應原料的制備
第三章 多取代五元碳環(huán)駢接氧化吲哚的合成及表征
    3.1 反應底物的制備
        3.1.1 反應底物的合成路線
        3.1.2 反應底物的擴展及制備方法
    3.2 目標化合物的合成
        3.2.1 目標化合物的合成路線
        3.2.2 反應條件的篩選
        3.2.3 目標化合物的合成步驟
        3.2.4 目標化合物的結構表征
        3.2.5 反應機理的研究
        3.2.6 小結與討論
第四章 多取代五元碳環(huán)駢接氧化吲哚化合物的體外抗腫瘤細胞毒活性研究
    4.1 腫瘤細胞培養(yǎng)試驗前準備
        4.1.1 培養(yǎng)用品的清洗
        4.1.2 培養(yǎng)用品的消毒與滅菌
    4.2 試驗材料、儀器與試劑
        4.2.1 細胞株
        4.2.2 儀器設備
        4.2.3 主要試劑及配置方法
    4.3 腫瘤細胞培養(yǎng)方法
        4.3.1 細胞復蘇
        4.3.2 細胞凍存
        4.3.3 細胞生長狀態(tài)觀察
        4.3.4 細胞計數(shù)
        4.3.5 細胞接種
    4.4 細胞增殖抑制實驗
        4.4.1 實驗原理
        4.4.2 藥物濃度調(diào)節(jié)及加樣
        4.4.3 MTT呈色
        4.4.4 統(tǒng)計學處理
    4.5 試驗結果
    4.6 小結與討論
第五章 結論與展望
參考文獻
致謝
附錄 Ⅰ（攻讀碩士學位期間發(fā)表的學術論文）
附錄 Ⅱ（部分終產(chǎn)物譜圖）

【參考文獻】

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本文編號：2852221