白楊素是由紫葳科植物木蝴蝶中提取出的一種天然多酚類黃銅化合物,廣泛存在于蜂蜜和蜂膠中。通過對白楊素的不斷研究,其抗癌、抗炎、抗病毒、抗過敏、抗菌、抗焦慮、抑制芳香酶等活性被一步步揭示,新的作用機制和活性結合位點被發(fā)現(xiàn)和報道,由于白楊素的多種藥理作用和毒性低的特性受到了人們的廣泛關注。但是白楊素的結構又決定了它的水溶性和脂溶性都不佳,以口服給藥的方式又會產(chǎn)生嚴重的“首過效應”,在體內(nèi)會快速的在5位和7位羥基上形成葡萄糖醛酸化而被代謝。針對白楊素的5,7位羥基進行結構修飾,使其抗癌和抗菌活性都有顯著的提升。對白楊素6,8位進行鹵代、雜環(huán)取代等結構修飾,使其能顯著降低RAW264.7細胞分泌NO、IL-6、PGE2的分泌水平,抗炎活性得到顯著的提升,但是合成步驟多收率不高。在這個思路上,本研究利用更容易進行的Mannich反應,選擇有特殊性質和生物活性的哌啶環(huán)類、哌嗪環(huán)類和嗎啉、硫代嗎啉等雜環(huán)為取代基合成白楊素Mannich堿衍生物,試圖找到新的衍生化方式。本論文以白楊素和37%甲醛溶液、含氮雜環(huán)反應,合成得到了18個Mannich堿衍生物,利用薄層色譜技術跟蹤反應進程,通過硅膠柱層析和重結晶方法對化合物進行純化,通過熔點測試,IR、~1H-NMR和高分辨質譜確定結構。其中有9個是未見文獻報道的新化合物。通過MTT法,對部分白楊素衍生物在10~80μM范圍內(nèi)進行細胞毒性實驗,其中含有哌啶環(huán)的衍生物對RAW264.7細胞有明顯的毒性,并且有一定的濃度依賴性。含嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪環(huán)的衍生物3、11、12b、13a、13b、14對RAW264.7細胞沒有毒性,而且有促進RAW264.7細胞增殖的作用。選擇這些有增殖作用的化合物進行下一步的抗炎和抗氧化活性實驗。利用RAW264.7細胞炎癥模型,通過試劑盒檢測空白組、造模組、陽性對照組、白楊素組和白楊素衍生物組在10μM濃度時對RAW264.7細胞分泌NO和IL-6的抑制作用。結果顯示:取代雜化中含有N、O、S這些含孤對電子的衍生物活性較好,其中6,8-雙(嗎啉亞甲基)-白楊素(11)活性最好與陽性對照藥相當,對分泌NO和IL-6的抑制能力分別是白楊素的2.5倍和2.4倍。在細胞水平,通過MTT法初步篩選出對雙氧水誘導RAW264.7細胞氧化損傷模具有保護作用的衍生物。結果顯示:含有嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪環(huán)的衍生物都能顯著提高氧化損傷細胞的細胞活力,其中化合物6,8-雙(硫代嗎啉亞甲基)-白楊素(12b)在5μM時活性最強。同時采用化學方法研究其清除自由基DPPH·、ABTS·的活性,并沒有得到與細胞上完全相同的結果,這可能與細胞水平上和化學水平上抗氧化的機制不同有關。
【學位單位】：浙江海洋大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R914
【部分圖文】：

圖 1-1 白楊素結構式Fig.1-1 Structural formula of Chrysin藥理活性研究進展抗炎作用白楊素具有抗炎作用[10]，通過阻止 iNOS 的COX-2 酶的活性來抑制 NO 的過量產(chǎn)生, 這是楊素衍生物對各種類型的炎癥均具有治療作素和白楊素抗炎作用做比較時，結果顯示是對 RAW264.7 細胞中 PGE2 的產(chǎn)生都有抑合物在抑制 PGE2 的產(chǎn)生的作用機制是不同研究的方向進行抗炎研究。YL Ji[12]實驗結果機制尚不清楚，但目前的研究表明，白楊素噬細胞，與抑制 ER 應激 CHOP 途徑中產(chǎn)生 , G-CSF, GM-CSF, LIF, LIX, M-CSF, MCP-1, TNF-α和 VEGF 有關。最近 Shin[13]等人研究

圖 1-2 3-乙烯基白楊素Fig.1-2 3-vinyl - chrysin楊素結構中引入乙�；�(圖 1-3)，發(fā)現(xiàn)其能. 7 )選擇性的抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2), 但是性。通過三位模型分析，5, 7-二乙�；讞钌萧驶难踉优c Tyr355 的羥基之間存在圖 1-3 5, 7-二乙�；讞钏谾ig.1-3 5, 7-diacetyl chrysin一系列 8 位取代的白楊素衍生物，并研究

7-二乙�；讞钏谾ig.1-3 5, 7-diacetyl chrysin一系列 8 位取代的白楊素衍生物，并研究8 位雜環(huán)取代的白楊素對脂多糖誘導的巨噬X-2)誘導和一氧化氮合成酶(iNOS )介導的 中抑制活性最好是 8位吡啶環(huán)取代的白楊圖 1-4 C-721Fig.1-4 C-721生物作為 NO 供體
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本文編號：2851631