胃泌素釋放肽受體(GRPR)屬于G蛋白偶聯(lián)受體,與胃泌素釋放肽(GRP)的特異性結(jié)合能夠促進促炎因子的釋放,引起炎癥病癥。因此,GRPR是一個潛在的炎癥的治療靶點。小分子GPRP抑制劑PD176252不僅具有抗炎活性,而且有抗腫瘤作用。但是,由于其水溶性差和細胞毒性較強的缺陷,限制了其應(yīng)用。為了改善這些缺陷,本課題對其類似物展開研究。醫(yī)學研究表明抗癌藥物順鉑存在嚴重的腎臟毒性作用,而對于這種腎損傷目前尚無有效的治療方法和治療藥物。順鉑誘導腎損傷的機理研究表明,炎癥反應(yīng)是主要原因之一。本文基于PD176252的化學結(jié)構(gòu),通過引入天然產(chǎn)物活性片段、上市藥物活性片段、親水片段等,設(shè)計、合成了37個新的類似物。通過熔點、核磁共振氫譜、碳譜以及高分辨質(zhì)譜進行了結(jié)構(gòu)表征。并利用MTT法評估了目標化合物對順鉑刺激的人腎近曲管上皮細胞(HK-2)的保護作用,其中三個化合物g15、i8、i11能將順鉑刺激后的細胞存活率由50%左右提高到82%以上,并且大多數(shù)化合物對正常細胞不產(chǎn)生明顯的毒性;此外,構(gòu)效關(guān)系表明,苯環(huán)上引入供電子基團、中間插入天然氨基酸以及增加末端片段親水性,都能夠加強類似物的生物活性。同時,用Real-time PCR和ELISA檢測法分別評估了化合物對順鉑誘導產(chǎn)生的致炎物質(zhì)的基因表達水平和蛋白表達水平的影響。結(jié)果顯示,抗炎效果越好的化合物具有更強的降低腎毒性能力,提示目標化合物是通過抗炎途徑來降低順鉑誘導的腎臟毒性。其中,化合物i8不僅具有最佳的抗炎效果,而且增強了順鉑的抗癌活性。此外,競爭性親和力實驗也證實了化合物i8是GRPR抑制劑。本文還對目標化合物的合成路線進行了篩選,對起始原料、保護基、反應(yīng)條件進行了分析和優(yōu)化,得到了一條高效、經(jīng)濟、安全環(huán)保的合成路線。
【學位單位】：合肥工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R914;R96
【部分圖文】：

放肽受體放肽(gastrin-releasing peptide, GRP)是由McDonald[1]等人細胞中分離出，由于它最早被鑒定出的生物活性是促進胃泌素釋放肽。進一步研究發(fā)現(xiàn)，它含有 27 個氨基酸，與mbesin，BN）的結(jié)構(gòu)類似，羧基端的 7 個氨基酸序列一相似的生物活性[2,3]。胃泌素釋放肽受體（astrin-releasPR）與神經(jīng)調(diào)節(jié)肽 B 受體（neuromedin B receptor，NM體共同組成了蛙皮素受體家族[4]。目前發(fā)現(xiàn)，除了兩棲受到的，其余三個都在哺乳動物中表達。其中，GRP 對 的 50 倍，而且 GRP 與孤兒受體親和力極低，所以通異性受體[5]。PR 位于細胞膜上，含有 384 個氨基酸序列，屬于 G 蛋白膜蛋白，含有 7 個疏水跨膜區(qū)。R.T.JENSEN[6]等人繪制了RPR 的二級結(jié)構(gòu)示意圖（圖 1.1），顯示了其跨膜拓撲結(jié)

第一章 緒論抗炎作用。Antonio Carrieri 等人[52]用 X-Ray 測出建 GRPR 生物活性構(gòu)象，預測 PD176252 與 GR分子設(shè)計提供一定的參考價值。作為高親和力的 GRPR 小分子抑制劑，可以抑制頭頸癌、肺癌等，但是在其他疾病領(lǐng)域報道較上分析，其分子量超過 500，含有大量的親脂性外，在體內(nèi)代謝較慢，容易在腎臟、肝臟中積累進一步研究。

圖 1.4 順鉑的結(jié)構(gòu)及作用機制Fig. 1.4 The structure and mechanism of cisplatin雖然順鉑一直是癌癥治療的主流藥物，但是其用途仍然受兩個因素限制著臨床上的大量使用，順鉑的耐藥性增強；二是對正常組織和器官的嚴，例如：耳毒性、胃毒性、神經(jīng)毒性、腎毒性以及肝毒性[61-63]。 順鉑的腎毒性在順鉑的副作用中，腎毒性是最顯著的，初步臨床試驗中報道了約有三受順鉑治療的癌癥患者會產(chǎn)生腎毒性[64,65]。腎毒性的程度與用藥劑量和切相關(guān)的，過去四十年來，人們研究了順鉑腎毒性的病理和生理基礎(chǔ)。性常見于在順鉑給藥 10 天后，腎小球濾過率降低，血清肌酐升高，血水平降低[66]。然而，直到近十年，才開始著眼于細胞和分子機制的研究。研究表明管細胞暴露于順鉑中，復雜的信號通路被激活，導致腎小管細胞損傷和
【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 李淑貞;郭秋紅;張再康;;中醫(yī)藥抗順鉑腎毒性的研究進展[J];中國藥業(yè);2010年14期

2 王曉勇;郭子建;;金屬抗癌藥物設(shè)計的新策略和新趨勢[J];化學進展;2009年05期

3 趙開軍;沈建康;;胃泌素釋放肽受體在腫瘤治療中的研究進展[J];世界華人消化雜志;2009年01期

相關(guān)碩士學位論文 前5條

1 高麗;原兒茶醛對順鉑引起的急性腎損傷的防治作用及相關(guān)機制研究[D];安徽醫(yī)科大學;2018年

2 李海迪;漢黃芩素通過抑制RIPK1調(diào)控的細胞程序性壞死改善順鉑誘導的急性腎損傷[D];安徽醫(yī)科大學;2018年

3 梅文義;基于RH-1402結(jié)構(gòu)的GRPR抑制劑的設(shè)計，合成及其抗炎活性評價[D];合肥工業(yè)大學;2018年

4 郭龍;胃泌素釋放肽受體拮抗劑在小鼠肝缺血再灌注損傷中的保護作用[D];第二軍醫(yī)大學;2016年

5 李婷婷;酰胺和酰腙類GRPR抑制劑的設(shè)計、合成及抗癌活性研究[D];合肥工業(yè)大學;2012年

本文編號：2851131