胃泌素釋放肽受體(GRPR)屬于G蛋白偶聯(lián)受體,與胃泌素釋放肽(GRP)的特異性結(jié)合能夠促進(jìn)促炎因子的釋放,引起炎癥病癥。因此,GRPR是一個(gè)潛在的炎癥的治療靶點(diǎn)。小分子GPRP抑制劑PD176252不僅具有抗炎活性,而且有抗腫瘤作用。但是,由于其水溶性差和細(xì)胞毒性較強(qiáng)的缺陷,限制了其應(yīng)用。為了改善這些缺陷,本課題對(duì)其類似物展開(kāi)研究。醫(yī)學(xué)研究表明抗癌藥物順鉑存在嚴(yán)重的腎臟毒性作用,而對(duì)于這種腎損傷目前尚無(wú)有效的治療方法和治療藥物。順鉑誘導(dǎo)腎損傷的機(jī)理研究表明,炎癥反應(yīng)是主要原因之一。本文基于PD176252的化學(xué)結(jié)構(gòu),通過(guò)引入天然產(chǎn)物活性片段、上市藥物活性片段、親水片段等,設(shè)計(jì)、合成了37個(gè)新的類似物。通過(guò)熔點(diǎn)、核磁共振氫譜、碳譜以及高分辨質(zhì)譜進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。并利用MTT法評(píng)估了目標(biāo)化合物對(duì)順鉑刺激的人腎近曲管上皮細(xì)胞(HK-2)的保護(hù)作用,其中三個(gè)化合物g15、i8、i11能將順鉑刺激后的細(xì)胞存活率由50%左右提高到82%以上,并且大多數(shù)化合物對(duì)正常細(xì)胞不產(chǎn)生明顯的毒性;此外,構(gòu)效關(guān)系表明,苯環(huán)上引入供電子基團(tuán)、中間插入天然氨基酸以及增加末端片段親水性,都能夠加強(qiáng)類似物的生物活性。同時(shí),用Real-time PCR和ELISA檢測(cè)法分別評(píng)估了化合物對(duì)順鉑誘導(dǎo)產(chǎn)生的致炎物質(zhì)的基因表達(dá)水平和蛋白表達(dá)水平的影響。結(jié)果顯示,抗炎效果越好的化合物具有更強(qiáng)的降低腎毒性能力,提示目標(biāo)化合物是通過(guò)抗炎途徑來(lái)降低順鉑誘導(dǎo)的腎臟毒性。其中,化合物i8不僅具有最佳的抗炎效果,而且增強(qiáng)了順鉑的抗癌活性。此外,競(jìng)爭(zhēng)性親和力實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了化合物i8是GRPR抑制劑。本文還對(duì)目標(biāo)化合物的合成路線進(jìn)行了篩選,對(duì)起始原料、保護(hù)基、反應(yīng)條件進(jìn)行了分析和優(yōu)化,得到了一條高效、經(jīng)濟(jì)、安全環(huán)保的合成路線。
【學(xué)位單位】：合肥工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R914;R96
【部分圖文】：

放肽受體放肽(gastrin-releasing peptide, GRP)是由McDonald[1]等人細(xì)胞中分離出，由于它最早被鑒定出的生物活性是促進(jìn)胃泌素釋放肽。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，它含有 27 個(gè)氨基酸，與mbesin，BN）的結(jié)構(gòu)類似，羧基端的 7 個(gè)氨基酸序列一相似的生物活性[2,3]。胃泌素釋放肽受體（astrin-releasPR）與神經(jīng)調(diào)節(jié)肽 B 受體（neuromedin B receptor，NM體共同組成了蛙皮素受體家族[4]。目前發(fā)現(xiàn)，除了兩棲受到的，其余三個(gè)都在哺乳動(dòng)物中表達(dá)。其中，GRP 對(duì) 的 50 倍，而且 GRP 與孤兒受體親和力極低，所以通異性受體[5]。PR 位于細(xì)胞膜上，含有 384 個(gè)氨基酸序列，屬于 G 蛋白膜蛋白，含有 7 個(gè)疏水跨膜區(qū)。R.T.JENSEN[6]等人繪制了RPR 的二級(jí)結(jié)構(gòu)示意圖（圖 1.1），顯示了其跨膜拓?fù)浣Y(jié)

第一章 緒論抗炎作用。Antonio Carrieri 等人[52]用 X-Ray 測(cè)出建 GRPR 生物活性構(gòu)象，預(yù)測(cè) PD176252 與 GR分子設(shè)計(jì)提供一定的參考價(jià)值。作為高親和力的 GRPR 小分子抑制劑，可以抑制頭頸癌、肺癌等，但是在其他疾病領(lǐng)域報(bào)道較上分析，其分子量超過(guò) 500，含有大量的親脂性外，在體內(nèi)代謝較慢，容易在腎臟、肝臟中積累進(jìn)一步研究。

圖 1.4 順鉑的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制Fig. 1.4 The structure and mechanism of cisplatin雖然順鉑一直是癌癥治療的主流藥物，但是其用途仍然受兩個(gè)因素限制著臨床上的大量使用，順鉑的耐藥性增強(qiáng)；二是對(duì)正常組織和器官的嚴(yán)，例如：耳毒性、胃毒性、神經(jīng)毒性、腎毒性以及肝毒性[61-63]。 順鉑的腎毒性在順鉑的副作用中，腎毒性是最顯著的，初步臨床試驗(yàn)中報(bào)道了約有三受順鉑治療的癌癥患者會(huì)產(chǎn)生腎毒性[64,65]。腎毒性的程度與用藥劑量和切相關(guān)的，過(guò)去四十年來(lái)，人們研究了順鉑腎毒性的病理和生理基礎(chǔ)。性常見(jiàn)于在順鉑給藥 10 天后，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，血清肌酐升高，血水平降低[66]。然而，直到近十年，才開(kāi)始著眼于細(xì)胞和分子機(jī)制的研究。研究表明管細(xì)胞暴露于順鉑中，復(fù)雜的信號(hào)通路被激活，導(dǎo)致腎小管細(xì)胞損傷和
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 李淑貞;郭秋紅;張?jiān)倏?;中醫(yī)藥抗順鉑腎毒性的研究進(jìn)展[J];中國(guó)藥業(yè);2010年14期

2 王曉勇;郭子建;;金屬抗癌藥物設(shè)計(jì)的新策略和新趨勢(shì)[J];化學(xué)進(jìn)展;2009年05期

3 趙開(kāi)軍;沈建康;;胃泌素釋放肽受體在腫瘤治療中的研究進(jìn)展[J];世界華人消化雜志;2009年01期

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前5條

1 高麗;原兒茶醛對(duì)順鉑引起的急性腎損傷的防治作用及相關(guān)機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

2 李海迪;漢黃芩素通過(guò)抑制RIPK1調(diào)控的細(xì)胞程序性壞死改善順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

3 梅文義;基于RH-1402結(jié)構(gòu)的GRPR抑制劑的設(shè)計(jì)，合成及其抗炎活性評(píng)價(jià)[D];合肥工業(yè)大學(xué);2018年

4 郭龍;胃泌素釋放肽受體拮抗劑在小鼠肝缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2016年

5 李婷婷;酰胺和酰腙類GRPR抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗癌活性研究[D];合肥工業(yè)大學(xué);2012年

本文編號(hào)：2851131