帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一種活躍在老年人群的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,隨著我國老齡化社會的到來,帕金森病患病率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢,嚴(yán)重威脅老年人群的健康。當(dāng)前在臨床上PD的診斷主要根據(jù)患者的癥狀、體征以及對多巴制劑有無治療反應(yīng)等方面進(jìn)行總體評價,往往出現(xiàn)PD癥狀時黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損傷程度已經(jīng)達(dá)到50%-80%,因而早期診斷出PD是十分重要的。PD的病理變化主要是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元脫失變性,黑質(zhì)和藍(lán)斑區(qū)神經(jīng)元內(nèi)路易小體形成。多巴胺轉(zhuǎn)運體(DAT)是位于黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元末梢突觸前膜的一種膜蛋白,它的主要功能是再攝取突觸間隙多余的多巴胺,阻斷多巴胺對突觸后膜受體的刺激。研究表明,PD患者黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的變性脫失伴有突觸前膜DAT數(shù)量及功能的顯著下降,而基底節(jié)DAT的異常變化更直接、靈敏,更適用于PD的早期診斷。近年來應(yīng)用放射性標(biāo)記藥物與DAT結(jié)合,借助PET或者SPECT顯像技術(shù)對紋狀體多巴胺神經(jīng)元末梢的DAT數(shù)量及功能進(jìn)行檢測,成為了PD早期診斷一個有效手段。目前應(yīng)用于臨床的DAT顯像劑包括~(11)C-Cocaine、~(123)I/~(11)C-β-CIT、~(11)C/~(18)F-β-CFT、~(123)I/~(11)C/~(18)F-FP-CIT、~(123)I/~(11)C-FE-CIT、~(123)I/~(11)C-Altropane、~(123)I/~(11)C PE2I、~(18)F-FECNT、~(99m)Tc-TRODAT-1等,這些化合物的結(jié)構(gòu)和合成路線顯示2β-甲氧羰基-3β-苯基托烷(CPT)是該類顯像劑的重要中間體。文獻(xiàn)報道CPT的合成主要有兩條路線,路線一由原料可卡因出發(fā),經(jīng)水解、消除、重新酯化、格氏加成得到目標(biāo)化合物;路線二以托品酮為原料,經(jīng)酮酯縮合、拆分、還原、消除、邁克爾加成得到目標(biāo)化合物。上世紀(jì)科學(xué)家大多選擇方案一,但原料可卡因為世界性主要毒品之一,其來源受到管制,不適用于大量合成;路線二的原料托品酮相對廉價易得,但合成中產(chǎn)生對映異構(gòu)體。綜合考慮,方案二前景更為廣闊,優(yōu)化后能滿足CPT及其后續(xù)衍生物的大量合成的要求。本文對中間體CPT的合成工藝進(jìn)行了如下改進(jìn)和優(yōu)化:對異構(gòu)體拆分溶劑、比例、和結(jié)晶條件等進(jìn)行了篩選和優(yōu)化;篩選出了還原和消除反應(yīng)的最佳溶劑和溫度;通過與富馬酸成鹽的方式對消除反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行純化,該新方法操作簡單、所得產(chǎn)物純度高;格式反應(yīng)溫度及處理方式進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化,提高了目標(biāo)構(gòu)型異構(gòu)體(β-CPT)的收率。已報道的DAT顯像劑多為(R)-2β,3β異構(gòu)體,但文獻(xiàn)中對其絕對構(gòu)型的表征不夠詳細(xì)。本文得到了(R)-(+)-脫水芽子堿甲酯與富馬酸成鹽后的單晶衍射數(shù)據(jù),為R構(gòu)型對映異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)確證提供了最直接的證據(jù);得到了2β-甲氧羰基-3β-苯基托烷的多項2D-NMR圖譜,以此對CPT異構(gòu)體的絕對構(gòu)型進(jìn)行了解析,為DAT顯像劑的合成和發(fā)展奠定了良好的基礎(chǔ)。
【學(xué)位單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914
【部分圖文】：

天津醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文 二、實驗部分3）結(jié)果與討論綜合以上結(jié)果，得出如下結(jié)論，反應(yīng)溶劑為無水二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-40℃，反應(yīng)時間 4-5 h，以 TLC 監(jiān)測為準(zhǔn)，反應(yīng)完成后降溫至-78℃，滴加 2 eq TFA 進(jìn)行淬滅，攪拌 30 min。濃鹽酸調(diào)酸后加水萃取，水層用氨水堿化，然后用二氯甲烷萃取，干燥，濃縮。制備柱分離。

(R)-(+)-脫水芽子堿甲酯富馬酸氫鹽的立體結(jié)構(gòu)

天津醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文 三、相關(guān)中間體的結(jié)構(gòu)表征移參數(shù)見附表 1，鍵長數(shù)據(jù)見附表 2，鍵角數(shù)據(jù)見附表 3，扭轉(zhuǎn)角數(shù)據(jù)見附表 4，氫鍵數(shù)據(jù)見附表 5。圖 3.1 (R)-(+)-脫水芽子堿甲酯富馬酸氫鹽的立體結(jié)構(gòu)
【參考文獻(xiàn)】

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1 許靖;李肖紅;秦永德;張奇洲;李毓斌;劉立水;謝彬;;帕金森病腦部葡萄糖代謝和腦多巴胺轉(zhuǎn)運體PET顯像特點的臨床研究[J];國際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志;2016年05期

2 王遙;殷實;劉衛(wèi)國;卞鷹;王寶明;葉民;林興建;張麗;;帕金森病患者疾病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及其相關(guān)影響因素研究[J];臨床神經(jīng)病學(xué)雜志;2011年06期

3 陳建功;孫黎明;;單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像裝置(SPECT)的斷層成像分析與檢測[J];質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督研究;2011年04期

4 劉東華;;單光子發(fā)射型計算機(jī)斷層成像[J];大學(xué)物理;2005年11期

本文編號：2847544