葉黃素(lutein)是一種含有兩個(gè)不同紫羅酮環(huán)的天然黃體素,屬無(wú)維生素A活性的類胡蘿卜類物質(zhì)。在人體中主要分布于視網(wǎng)膜中,具有降低光對(duì)視網(wǎng)膜損傷、防治年齡相關(guān)性黃斑變性等作用。但其水溶性和穩(wěn)定性差,對(duì)光、熱、濕敏感,游離葉黃素在人體的生物利用度只有2%~9%,限制了葉黃素在藥學(xué)中的應(yīng)用。脂質(zhì)體形成的囊泡可以將葉黃素包裹,隔絕了外界氧氣、光等對(duì)葉黃素的氧化作用,并且促進(jìn)了葉黃素在水中的溶解。眼膏劑和滴眼液為目前臨床應(yīng)用較多的劑型,但存在患者順應(yīng)性差、生物利用度低等問(wèn)題。眼用溫度敏感型原位凝膠是在室溫下為流動(dòng)性良好的液體,給藥后在眼部溫下形成半固體。其優(yōu)點(diǎn)是能較長(zhǎng)時(shí)間的與眼接觸,延長(zhǎng)了藥物在眼部的滯留時(shí)間。本課題基于葉黃素脂質(zhì)體的研究,將其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成眼用溫敏型凝膠,旨在提高葉黃素在眼部的滯留時(shí)間,提高生物利用度。以膠凝溫度和黏度為指標(biāo),通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)及單因素篩選了泊洛沙姆同系物、抗氧劑、生物黏附劑、抑菌劑的種類及合理的濃度,選擇主要的影響因素,利用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法進(jìn)一步篩選處方,并對(duì)制備工藝進(jìn)行優(yōu)化。優(yōu)化的處方為:P407 24.25gP188 3.16gPVP_(K30) 0.5g葉黃素脂質(zhì)體 12.5ml苯扎溴銨 0.01gpH=7的磷酸鹽緩沖溶液 100ml工藝:分別稱取處方量的P407和P188,置于燒杯中,加入適量pH7的磷酸鹽緩沖溶液,玻璃棒攪拌均勻,置于4℃冰箱中,充分溶脹;再稱取處方量的PVP_(K30)于另一燒杯中,加入適量的pH=7的磷酸鹽緩沖溶液,在70℃條件下溶解完全,待冷卻后與苯扎溴銨溶液、P407和P188溶液混合均勻,再放置于4℃冰箱中2h,取出,加入葉黃素脂質(zhì)體溶液12.5ml,攪拌均勻,加入pH=7的磷酸鹽緩沖溶液至處方量,攪拌均勻;將制備得到的葉黃素脂質(zhì)體原位凝膠溶液避光貯存于12℃冰箱中。建立葉黃素脂質(zhì)體原位凝膠的體外分析方法。色譜條件:Dikma Diamonsil C_(18)(4.6mm×250mm,5μm)色譜柱,檢測(cè)波長(zhǎng):443nm,流動(dòng)相:100%甲醇,流速:0.4ml·min~(-1),柱溫:25℃,進(jìn)樣量:20μL。該方法靈敏度高,精密度和準(zhǔn)確度好,適用于葉黃素脂質(zhì)體凝膠的體外分析。采用無(wú)膜溶出法研究藥物的體外釋放規(guī)律。結(jié)果表明葉黃素脂質(zhì)體凝膠的溶蝕和藥物釋放符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)特征,藥物釋放主要受溶蝕的控制,原位凝膠延長(zhǎng)了葉黃素的釋放。按照2015版藥典有關(guān)穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則,考察了葉黃素的初步穩(wěn)定性。影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)葉黃素在高溫(40℃)和室溫條件下(25℃),含量下降明顯,長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明低溫(10℃±2℃)下制劑的理化性質(zhì)較穩(wěn)定,因此葉黃素脂質(zhì)體眼用凝膠應(yīng)在低溫、避光條件下貯存。采用Draize眼部刺激性試驗(yàn)方法評(píng)價(jià)了葉黃素脂質(zhì)體凝膠的刺激性,單次給藥、多次給藥及組織病理切片結(jié)果顯示本制劑對(duì)兔眼無(wú)明顯刺激性,組織相容性好。
【學(xué)位單位】：江西中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

圖 1-1 葉黃素紫外波長(zhǎng)掃描圖譜Fig1-1 Lutein absorption of UV條件Dikma Diamonsil C18(4.6mm×250mm,5μm)：443nm100%甲醇.4ml·min-15℃20μL色譜條件下測(cè)定葉黃素的含量。葉黃素的理論塔板數(shù)大于.5。品溶液的制備

2.12.3 柱溫耐用性設(shè)置柱溫分別為 25、30、35℃，其他條件保持不變，在“2.2 項(xiàng)”色譜條件下測(cè)定，結(jié)果表明在 25～35℃范圍內(nèi)葉黃素峰和雜質(zhì)峰分離度均大于 2.0，峰形較好。方法對(duì)柱溫耐用性良好。2.13 定量限測(cè)定將對(duì)照品溶液稀釋成一系列的濃度，在“2.2”項(xiàng)下色譜條件依次進(jìn)樣，測(cè)定峰面積值，以基線噪聲 10 倍峰面積對(duì)應(yīng)的濃度為最低檢測(cè)限。結(jié)果葉黃素的定量限為 1.12 μg·mL-1。3 討論3.1 實(shí)驗(yàn)中對(duì)葉黃素在不同溫度下，不同有機(jī)溶劑中的溶解度進(jìn)行了考察，繪制了溶劑-溫度-葉黃素溶解度圖，見(jiàn)圖 1-4。

r2=0.8884T2=58.92673-1.42474*X1+2.37106*X2P<0.0001，r2=0.9464二次多項(xiàng)式模型：T1=-64.24503+7.93285*X1+2.74222*X2-0.083634*X1X2-0.18233X12+0.14184X22P<0.01，r2=0.9251T2=30.88055+1.04052*X1+1.84902*X2+0.083634*X1X2-0.056587X12-0.24753X22P<0.01，r2=0.9822多元線性方程和二次多項(xiàng)式方程均顯著（P＜0.05），但二次多項(xiàng)式模型的相關(guān)性較多元線性模型好，因此選擇二次多項(xiàng)式模型方程作為最佳擬合方程。根據(jù)擬合方程，利用 Design-expert 軟件分別繪制因素 X1、X2對(duì)稀釋前后膠凝溫度 T1、T2的三維效應(yīng)面圖和等高線圖。由效應(yīng)面和等高線圖可知 P407 和 P188 的濃度對(duì)凝膠稀釋前后的膠凝溫度都有較顯著的影響，模擬淚液稀前膠凝溫度的變化隨P407/P188 比值的變化小，模擬淚液稀釋后膠凝溫度隨著 P407/P188 的比值變化大。結(jié)果見(jiàn)圖 2-4、圖 2-5。
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