作為新興的藥物劑型,脂質(zhì)體的研究一直是藥學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn),它具有的細(xì)胞親和性,靶向性和緩釋性讓它在倍受親睞的同時(shí)也具有了廣闊的市場(chǎng)前景。脂質(zhì)體目前主要用于抗癌藥的研發(fā),抗癌藥物憑借其被動(dòng)靶向作用可以直達(dá)病灶,不僅可以提高療效還能減輕對(duì)非腫瘤細(xì)胞的傷害,可謂安全高效的典范。其特有的仿生物膜結(jié)構(gòu),令其能夠輕松的穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部,然后在細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)行藥物的釋放,這一突出特點(diǎn)為水溶性藥物的研究開發(fā)敞開了一扇新的大門。脂質(zhì)體包封的藥物,無論是在膜材中還是在內(nèi)部空腔中都是隨著膜材的溶解而緩慢釋放,其良好的緩釋效果使得患者在服藥過程中更方便,更安全。然而,集萬千寵愛于一身的脂質(zhì)體也不是完美的,其客觀存在的易被氧化、包封率低、易泄露等缺點(diǎn)限制了它的應(yīng)用開發(fā)。為了更好的利用脂質(zhì)體的優(yōu)勢(shì)為人類造福,本文將不同溶解性的藥物做成脂質(zhì)體,并對(duì)其處方和工藝進(jìn)行了全面的考察和優(yōu)化,最終以制備出安全、穩(wěn)定、高效的脂質(zhì)體滴眼液為實(shí)驗(yàn)?zāi)康�。采用薄膜分散法制備脂溶性的格列齊特脂質(zhì)體,以粒徑和包封率為指標(biāo)對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)所選膜材為大豆卵磷脂、膽固醇和維生素E,其中維生素E具有良好的抗氧化性可以防止磷脂層被氧化,提高脂質(zhì)體溶液的穩(wěn)定性。單因素實(shí)驗(yàn)篩選空白脂質(zhì)體的膜材比、磁力攪拌轉(zhuǎn)速和緩沖液濃度,得到最佳的制備空白脂質(zhì)體的方案為：大豆磷脂與膽固醇的比例為2.5：1、PBS的濃度為0.03mo1/L、磁力攪拌轉(zhuǎn)速為600r/min；通過正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化篩選出載藥脂質(zhì)體的最佳處方和制備工藝即：藥脂比1；10、成膜溫度60℃、緩沖液的pH為6.0、超聲時(shí)間l0min。以最優(yōu)方案制備3組格列齊特脂質(zhì)體,測(cè)定其平均粒徑和包封率,結(jié)果平均粒徑為108.3nm,平均包封率達(dá)到70%以上,達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。本方法操作簡(jiǎn)單,條件溫和且安全無毒,制備的脂質(zhì)體質(zhì)量可靠,可擴(kuò)大生產(chǎn)。對(duì)于水溶性強(qiáng)且極不穩(wěn)定的維生素C,選擇pH梯度法制備其脂質(zhì)體溶液。為了維生素C在包封時(shí)不被氧化,處方中需加入焦亞硫酸鈉和依地酸二鈉。通過單因素和正交設(shè)計(jì)考察外水相pH、超聲時(shí)間、載藥溫度及藥脂比對(duì)包封率的影響,篩選出最佳的制備方案為藥脂比1：5、超聲時(shí)間15min、外水相pH為5、孵育溫度60℃。為了進(jìn)一步提高其包封率,創(chuàng)新性的在膜材中加入物質(zhì)A,它的加入使膜材穩(wěn)定且流動(dòng)性降低,從而保證了被包封的藥物不會(huì)泄露出來,使得維生素C脂質(zhì)體的包封率達(dá)到75%以上,再結(jié)合123.9nm的平均粒徑和—41.8mV的平均Zeta電位,不難看出該法制備的維生素C脂質(zhì)體具有包封率高、粒徑均一、性質(zhì)穩(wěn)定的特點(diǎn)。該部分實(shí)驗(yàn)為接下來芐達(dá)賴氨酸脂質(zhì)體滴眼液的研制提供了扎實(shí)的基礎(chǔ)。在制備芐達(dá)賴氨酸脂質(zhì)體滴眼液的過程中,其制備脂質(zhì)體溶液的方案與水溶性模型藥維生素C相同。制得芐達(dá)賴氨酸脂質(zhì)體的包封率大于80%,增加藥物加入量后仍具有70%的包封率,證明該方案可行。將芐達(dá)賴氨酸脂質(zhì)體溶液進(jìn)一步加工,加入合適量的增稠劑,抗氧劑,抑菌劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑使得滴眼液的各項(xiàng)指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn),制備成功的脂質(zhì)體滴眼液還要進(jìn)行澄明度、穩(wěn)定性、刺激性和體外釋放速度的檢查。通過以上各項(xiàng)檢查的結(jié)果表明制備的芐達(dá)賴氨酸脂質(zhì)體滴眼液粘度適中、滲透壓與淚液相同、穩(wěn)定度高,刺激性小且有良好的緩釋效果,該滴眼液的成功為脂質(zhì)體藥物提供了一個(gè)全新的方向,具有巨大的理論價(jià)值和實(shí)用價(jià)值。
【學(xué)位單位】：青島科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

圖２－３梧列齊特脂質(zhì)體洗脫曲線??Ｆｉｇ．２－３?Ｔｈｅ?ｅｌ山ｉｏｎ?ｃｕｒｖｅ?ｏｆ?ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ?ｌｉｐｏｓｏｍｅ??由圖２－３可看出，５－ｎ號(hào)樣品為含藥脂質(zhì)體，１７－２５號(hào)樣品為游寓藥物，兩??者分離很好，不影響實(shí)驗(yàn)測(cè)量，因此選擇該方法測(cè)定脂質(zhì)體的包封率是合適的。??２．４薄膜分散法制備空白脂質(zhì)體??２．４」制備空白脂質(zhì)體的原因??為了減少藥物浪費(fèi)、節(jié)約實(shí)驗(yàn)成本、提高實(shí)驗(yàn)成功率，本實(shí)驗(yàn)在制備格列齊??特脂質(zhì)體前先制備不含藥的空白脂質(zhì)體，制備得到的空白脂質(zhì)體Ｌ：Ａ其粒毎分布判??斷其質(zhì)量，選擇最優(yōu)方案進(jìn)行載藥實(shí)驗(yàn)，從而制備出穩(wěn)定性好，包封率高，粒徑??巧一的含藥脂質(zhì)體ＰＷ。??２．４．２制備方法??采用薄膜分散法制備格列齊特脂質(zhì)體。??基本方法是：精密稱取處方量大豆卵磯脂、膽固醇、維生素Ｅ放置于燒杯中，??杯中加入適量氯仿，將燒杯放置于恒溫磁力攬拌器上，常溫下攬拌至完全溶解。??將溶液轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中，減壓蒸發(fā)除去氯仿，燒瓶?jī)?nèi)壁出現(xiàn)一層透明薄膜。燒??瓶中加入麟酸鹽緩沖溶液將膜充分水化

用脂質(zhì)體的要求；Ｚｅｔａ電位位于一３０?ｍＶ？一６０?ｍＶ時(shí)間，說明脂質(zhì)體具有良好的??穩(wěn)定性。綜上所訴可證明正交設(shè)計(jì)篩選出的結(jié)果為最優(yōu)方案。其中一組脂質(zhì)體的??粒徑分布圖和電位分布圖如圖２－８、圖２－９所示：??瘋Ｋ砍香沒教：魚怎《騎於凌巧巧轉(zhuǎn)??Ｉ?Ｉ?Ｈ?．巧ｉｆｃ?占?，Ｉ??？?？?■??１?巧＊??????巧Ｐ??１Ｓ??：－■??？??＜???ＳＯ??等?１?’?？?：?‘?＊?Ｊ＿?‘’曇??ＩＴ＂??ｒ■■■－．－?ｉ＾ｗｉ?＂Ｔ?說?Ｉ??１?運(yùn)?：■．??：?—??－?－ｒ?４０?Ａ??較?—專???????????＇說??３：：ｆ???……???：：，；。??哲?１?車．—？－＊．＊＃＊．．＊，＊？?＊．?＜?？?！?巧＇■一，？?？?＞？＂．?．１?Ｉ?．?〇，ｉｉ．ｔ．ｎｔｆ?狂??１?‘￥０?｜雜?ｔｍｍ?運(yùn)鎭終沿??圖２－８納米粒度分布圖??Ｆｉｇ．２－８?Ｔｈｅ?ｓｉｚｅ?ｄｉｓｔｒｉｂ山ｉｏｎ?ｏｆ?ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ??３?■＇三?、■?‘：，?－?－?－＊：＾＊＊１－－－｜４＇）＜＞占＾＊；１＇－，＊＊＊：１＊斯??１＊０Ｃ＾｜?．‘?＾?１１?????導(dǎo)．…號(hào)??１２１？＾＾！???Ｉ?ＩＶ…皆：?＇．．．

位都在要求的范圍內(nèi)，且分布均勻，證明脂質(zhì)體有很好的品質(zhì)。綜上所訴可看出??改進(jìn)后的方案為最佳的脂質(zhì)體制備方案。其中一組脂質(zhì)體的粒徑分布圖和電位分??布圖如圖３－７、圖３－８所示：??滋紋獅㈱??：?ｊ?ｉ?ｉ?？？鍊??三?Ｉ?Ｉｐ?．又?．??＾?。?ＩＩ?ｉ?Ｉ?１?？?ｉ??■?Ｉ?■■?Ｉ?ｉ?眉！?－Ｍ??ｉ?Ｉｄ?子……？…－…—Ｉ???吉…，??：?４０?？??匯Ｉ?効??■ｊｊＬ??４??＇ｆ?￣ｉｎ?＂ｌｉｉｉｗｉｉ由心山ｉｊＪｉｉＪ?臺(tái)??１?１＃?１驗(yàn)?１誦?１纖詞??圖３－７納米粒度分布圖??Ｆｉｇ．３－７?Ｔｈｅ?ｓｉｚｅ?ｄｉｓ化化ｕｔｉｏｎ?ｏｆ?ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ??３８??
【參考文獻(xiàn)】

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1 蔡明德;沈家麒;朱毅君;王訓(xùn)庭;;毛細(xì)管和錐板粘度計(jì)測(cè)定高血壓患者血液粘度的比較[J];上海第二醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);1985年03期

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