抗癌是一個(gè)全球性的課題。目前,抗癌的治療藥物普遍存在毒副作用大,并且某些腫瘤細(xì)胞還對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性,需要聯(lián)合用藥。因此,尋找新的毒副作用小的抗腫瘤藥物勢(shì)在必行。而許多具有天然產(chǎn)物骨架的化合物則具有較好的抗腫瘤活性,氧化吲哚類化合物就是人們研究的重點(diǎn),例如:Indirubin及其衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定的抑制作用,輝瑞公司研發(fā)的SU11248可用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌等。此外,具有色酮骨架的化合物同樣也是人們研究的熱點(diǎn),Furoaloesone是一種從開(kāi)普蘆薈中提取得到的天然產(chǎn)物,對(duì)艾氏腹水腫瘤細(xì)胞株有較好的抑制作用。所以對(duì)天然產(chǎn)物骨架結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造是發(fā)現(xiàn)具有一定生物活性的先導(dǎo)化合物骨架的重要途徑。本論文根據(jù)新藥合成的方法學(xué)研究和活性骨架躍遷的藥物拼接原理,通過(guò)1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)高效構(gòu)建了一系列具有色酮骨架的3,3'-吡咯烷螺環(huán)吲哚酮類化合物,后續(xù)工作通過(guò)1,3H遷移/Aldol串聯(lián)反應(yīng)合成了一系列的含色酮骨架的3-羥甲基氧化吲哚類化合物。隨后對(duì)合成的化合物進(jìn)行體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià),期待找到一些高效、低毒的先導(dǎo)化合物骨架,為體內(nèi)抗腫瘤活性評(píng)價(jià)提供一定的物質(zhì)基礎(chǔ)。第一部分是含色酮骨架的3,3'-吡咯烷螺環(huán)吲哚酮類化合物的合成,通過(guò)Knoevenagel縮合和1,3-偶極環(huán)加成兩步反應(yīng)成功構(gòu)建了含色酮骨架的3,3'-吡咯烷基雙螺環(huán)吲哚酮類化合物,其中吡咯烷具有4個(gè)連續(xù)的立體中心,以高達(dá)89%的收率得到,并且具有大于20:1良好的非對(duì)映選擇性。通過(guò)對(duì)反應(yīng)適用性的研究,當(dāng)?shù)寮t氮上有甲基3aa、乙基3ab、芐基3ac或苯基3ad保護(hù)時(shí),均能以較好的反應(yīng)活性參與反應(yīng)并獲得了高收率和非對(duì)映選擇性的化合物;而靛紅的芳環(huán)上無(wú)論是有吸電子取代基3ak或給電子取代基3aj時(shí),通過(guò)最佳反應(yīng)條件依然能夠以較高收率和非對(duì)映選擇性獲得終產(chǎn)物。此外,當(dāng)使用不同取代的親偶極體時(shí),同樣也以高收率和非對(duì)映選擇性獲得了一系列的化合物。當(dāng)用肌氨酸代替硫代脯氨酸類化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí),在最優(yōu)條件下也很順利的合成了目標(biāo)化合物3''aa-3''fa,反映出了該路線具有較好的普適性。第二部分工作中以二氫色原酮類和靛紅類化合物為起始底物通過(guò)4步反應(yīng)得到一系列的3-羥甲基-3-(4-氧-4H-色酮-3-基)吲哚-2-酮類化合物,該反應(yīng)以甲醛水溶液為原料和溶劑,在加熱和無(wú)催化劑添加的條件下進(jìn)行了1,3H遷移/Aldol串聯(lián)反應(yīng),以較高的收率得到一系列的3-羥甲基-3-(4-氧-4H-色酮-3-基)吲哚-2-酮類化合物,該反應(yīng)路線具有環(huán)保、經(jīng)濟(jì)、高效的特點(diǎn),同時(shí)也為構(gòu)建含色酮骨架的3-羥甲基氧化吲哚類化合物提供了方法。第三部分工作是對(duì)合成的化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性的評(píng)價(jià)。采用MTT法,以臨床常用具有廣譜抗癌活性的抗癌藥物順鉑作為陽(yáng)性對(duì)照,對(duì)合成的40個(gè)3,3'-吡咯烷螺環(huán)吲哚酮類化合物進(jìn)行體外抗腫瘤活性研究,考察其人慢性髓系白血病細(xì)胞K562細(xì)胞株的抑制作用。結(jié)果顯示,化合物3ae、3ai、3al、3ba、3bb、3bf、3bi、3bl、3bm、3''ai對(duì)K562有較好的抗腫瘤活性,均與陽(yáng)性對(duì)照藥順鉑的IC_(50)值(IC_(50)=18.6μM)達(dá)到同一個(gè)數(shù)量級(jí),表現(xiàn)出了潛在的研究?jī)r(jià)值。然后對(duì)這10個(gè)化合物進(jìn)行對(duì)人正常細(xì)胞L929細(xì)胞株的細(xì)胞毒性研究,結(jié)果表明這些化合物對(duì)人正常細(xì)胞具有較低的抑制活性,細(xì)胞毒性均低于陽(yáng)性對(duì)照藥順鉑。為了進(jìn)一步研究這些化合物構(gòu)效關(guān)系對(duì)活性的影響,將3ai(IC_(50)=12.3μM),3al(IC_(50)=7.8μM),3ba(IC_(50)=12.5μM),3bb(IC_(50)=13.5μM)這四個(gè)對(duì)K562腫瘤細(xì)胞具有較好抑制活性化合物進(jìn)行了進(jìn)一步的’研究,在保持取代基不變的情況下發(fā)現(xiàn)當(dāng)色酮骨架被替換為酯基時(shí),其對(duì)K562腫瘤細(xì)胞的抑制作用降低,IC_(50)值全部大于100μM,表明了色酮結(jié)構(gòu)是較為關(guān)鍵的活性骨架。
【學(xué)位單位】：貴州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914;R96
【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
縮略詞表
1 前言
    1.1 引言
    1.2 色酮類化合物研究進(jìn)展
    1.3 螺環(huán)氧化吲哚類化合物研究進(jìn)展
    1.4 1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)研究進(jìn)展
    1.5 3-季碳羥甲基氧化吲哚類化合物研究進(jìn)展
    1.6 論文設(shè)計(jì)思路
2 基于色酮骨架氧化吲哚類化合物的合成
    2.1 基于色酮骨架的3,3'-吡咯烷-雙螺環(huán)吲哚酮類化合物的合成
        2.1.1 合成路線設(shè)計(jì)
        2.1.2 實(shí)驗(yàn)主要儀器及試劑
        2.1.3 靛紅的合成
        2.1.4 含色酮骨架的親偶極體的合成
        2.1.5 含色酮骨架的3,3'-吡咯烷螺環(huán)吲哚酮類化合物的合成
        2.1.6 化合物3的表征數(shù)據(jù)
    2.2 基于色酮骨架的3-羥甲基氧化吲哚類化合物的合成
        2.2.1 反應(yīng)底物的合成
        2.2.2 終產(chǎn)物的合成
        2.2.3 結(jié)果與討論
        2.2.4 反應(yīng)機(jī)理
        2.2.5 單晶數(shù)據(jù)
        2.2.6 化合物5的表征數(shù)據(jù)
3 基于色酮骨架氧化吲哚類化合物體外抗腫瘤活性研究
    3.1 實(shí)驗(yàn)主要儀器及試劑
        3.1.1 細(xì)胞株的來(lái)源
        3.1.2 實(shí)驗(yàn)主要儀器
        3.1.3 實(shí)驗(yàn)試劑
    3.2 實(shí)驗(yàn)方法
        3.2.1 試劑及其配制方法
        3.2.2 體外抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)方法
        3.2.3 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理方法
    3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
4 總結(jié)與展望
參考文獻(xiàn)
致謝
附錄 (一)論文發(fā)表情況
附錄 (二)部分中間體化合物的圖譜
附錄 (三)部分化合物單晶數(shù)據(jù)

【參考文獻(xiàn)】

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