抗癌是一個全球性的課題。目前,抗癌的治療藥物普遍存在毒副作用大,并且某些腫瘤細胞還對藥物產(chǎn)生耐藥性,需要聯(lián)合用藥。因此,尋找新的毒副作用小的抗腫瘤藥物勢在必行。而許多具有天然產(chǎn)物骨架的化合物則具有較好的抗腫瘤活性,氧化吲哚類化合物就是人們研究的重點,例如:Indirubin及其衍生物對腫瘤細胞具有一定的抑制作用,輝瑞公司研發(fā)的SU11248可用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細胞癌等。此外,具有色酮骨架的化合物同樣也是人們研究的熱點,Furoaloesone是一種從開普蘆薈中提取得到的天然產(chǎn)物,對艾氏腹水腫瘤細胞株有較好的抑制作用。所以對天然產(chǎn)物骨架結(jié)構(gòu)進行修飾和改造是發(fā)現(xiàn)具有一定生物活性的先導化合物骨架的重要途徑。本論文根據(jù)新藥合成的方法學研究和活性骨架躍遷的藥物拼接原理,通過1,3-偶極環(huán)加成反應高效構(gòu)建了一系列具有色酮骨架的3,3'-吡咯烷螺環(huán)吲哚酮類化合物,后續(xù)工作通過1,3H遷移/Aldol串聯(lián)反應合成了一系列的含色酮骨架的3-羥甲基氧化吲哚類化合物。隨后對合成的化合物進行體外抗腫瘤活性評價,期待找到一些高效、低毒的先導化合物骨架,為體內(nèi)抗腫瘤活性評價提供一定的物質(zhì)基礎。第一部分是含色酮骨架的3,3'-吡咯烷螺環(huán)吲哚酮類化合物的合成,通過Knoevenagel縮合和1,3-偶極環(huán)加成兩步反應成功構(gòu)建了含色酮骨架的3,3'-吡咯烷基雙螺環(huán)吲哚酮類化合物,其中吡咯烷具有4個連續(xù)的立體中心,以高達89%的收率得到,并且具有大于20:1良好的非對映選擇性。通過對反應適用性的研究,當?shù)寮t氮上有甲基3aa、乙基3ab、芐基3ac或苯基3ad保護時,均能以較好的反應活性參與反應并獲得了高收率和非對映選擇性的化合物;而靛紅的芳環(huán)上無論是有吸電子取代基3ak或給電子取代基3aj時,通過最佳反應條件依然能夠以較高收率和非對映選擇性獲得終產(chǎn)物。此外,當使用不同取代的親偶極體時,同樣也以高收率和非對映選擇性獲得了一系列的化合物。當用肌氨酸代替硫代脯氨酸類化合物進行反應時,在最優(yōu)條件下也很順利的合成了目標化合物3''aa-3''fa,反映出了該路線具有較好的普適性。第二部分工作中以二氫色原酮類和靛紅類化合物為起始底物通過4步反應得到一系列的3-羥甲基-3-(4-氧-4H-色酮-3-基)吲哚-2-酮類化合物,該反應以甲醛水溶液為原料和溶劑,在加熱和無催化劑添加的條件下進行了1,3H遷移/Aldol串聯(lián)反應,以較高的收率得到一系列的3-羥甲基-3-(4-氧-4H-色酮-3-基)吲哚-2-酮類化合物,該反應路線具有環(huán)保、經(jīng)濟、高效的特點,同時也為構(gòu)建含色酮骨架的3-羥甲基氧化吲哚類化合物提供了方法。第三部分工作是對合成的化合物進行了體外抗腫瘤活性的評價。采用MTT法,以臨床常用具有廣譜抗癌活性的抗癌藥物順鉑作為陽性對照,對合成的40個3,3'-吡咯烷螺環(huán)吲哚酮類化合物進行體外抗腫瘤活性研究,考察其人慢性髓系白血病細胞K562細胞株的抑制作用。結(jié)果顯示,化合物3ae、3ai、3al、3ba、3bb、3bf、3bi、3bl、3bm、3''ai對K562有較好的抗腫瘤活性,均與陽性對照藥順鉑的IC_(50)值(IC_(50)=18.6μM)達到同一個數(shù)量級,表現(xiàn)出了潛在的研究價值。然后對這10個化合物進行對人正常細胞L929細胞株的細胞毒性研究,結(jié)果表明這些化合物對人正常細胞具有較低的抑制活性,細胞毒性均低于陽性對照藥順鉑。為了進一步研究這些化合物構(gòu)效關(guān)系對活性的影響,將3ai(IC_(50)=12.3μM),3al(IC_(50)=7.8μM),3ba(IC_(50)=12.5μM),3bb(IC_(50)=13.5μM)這四個對K562腫瘤細胞具有較好抑制活性化合物進行了進一步的’研究,在保持取代基不變的情況下發(fā)現(xiàn)當色酮骨架被替換為酯基時,其對K562腫瘤細胞的抑制作用降低,IC_(50)值全部大于100μM,表明了色酮結(jié)構(gòu)是較為關(guān)鍵的活性骨架。
【學位單位】：貴州大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R914;R96
【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
縮略詞表
1 前言
    1.1 引言
    1.2 色酮類化合物研究進展
    1.3 螺環(huán)氧化吲哚類化合物研究進展
    1.4 1,3-偶極環(huán)加成反應研究進展
    1.5 3-季碳羥甲基氧化吲哚類化合物研究進展
    1.6 論文設計思路
2 基于色酮骨架氧化吲哚類化合物的合成
    2.1 基于色酮骨架的3,3'-吡咯烷-雙螺環(huán)吲哚酮類化合物的合成
        2.1.1 合成路線設計
        2.1.2 實驗主要儀器及試劑
        2.1.3 靛紅的合成
        2.1.4 含色酮骨架的親偶極體的合成
        2.1.5 含色酮骨架的3,3'-吡咯烷螺環(huán)吲哚酮類化合物的合成
        2.1.6 化合物3的表征數(shù)據(jù)
    2.2 基于色酮骨架的3-羥甲基氧化吲哚類化合物的合成
        2.2.1 反應底物的合成
        2.2.2 終產(chǎn)物的合成
        2.2.3 結(jié)果與討論
        2.2.4 反應機理
        2.2.5 單晶數(shù)據(jù)
        2.2.6 化合物5的表征數(shù)據(jù)
3 基于色酮骨架氧化吲哚類化合物體外抗腫瘤活性研究
    3.1 實驗主要儀器及試劑
        3.1.1 細胞株的來源
        3.1.2 實驗主要儀器
        3.1.3 實驗試劑
    3.2 實驗方法
        3.2.1 試劑及其配制方法
        3.2.2 體外抗腫瘤活性實驗方法
        3.2.3 實驗數(shù)據(jù)處理方法
    3.3 實驗結(jié)果與討論
4 總結(jié)與展望
參考文獻
致謝
附錄 (一)論文發(fā)表情況
附錄 (二)部分中間體化合物的圖譜
附錄 (三)部分化合物單晶數(shù)據(jù)

【參考文獻】

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本文編號：2843968