研究背景與目的硼替佐米(商品名為Velcade萬(wàn)珂)由日本武田和美國(guó)強(qiáng)生聯(lián)合開(kāi)發(fā),于2003年5月獲FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM),目前已在包括中國(guó)在內(nèi)的83個(gè)國(guó)家上市。自上市以來(lái),硼替佐米單藥及同其他常規(guī)化療藥物組成的聯(lián)合用藥方案對(duì)初治、復(fù)發(fā)/難治的多發(fā)性骨髓瘤患者均取得了良好的療效,故迅速成為多發(fā)性骨髓瘤一線化療藥物。然而,在臨床應(yīng)用中,我們發(fā)現(xiàn)以下問(wèn)題:(1)以外周神經(jīng)病變?yōu)橹鞯牟涣挤磻?yīng)。在硼替佐米的應(yīng)用過(guò)程中,硼替佐米致外周神經(jīng)病變(BIPN)被認(rèn)為是最值得關(guān)切的不良反應(yīng),也被認(rèn)為是最主要的劑量限制性因素,導(dǎo)致了12%的病人不得不降低劑量,5%-8%的病人不得不放棄使用硼替佐米;(2)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。一篇2017年發(fā)表在Blood雜志上的文章中提到:對(duì)于所有這些新研發(fā)成功的抗腫瘤藥來(lái)說(shuō),其高昂的價(jià)格成為了制約其被廣泛應(yīng)用的一個(gè)重要因素。在許多國(guó)家,尤其是像中國(guó)這樣的發(fā)展中國(guó)家,給患者、社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。除此以外,硼替佐米的有效性和不良反應(yīng)在不同患者中存在較大差異,因此,藥物治療方案的探索、不良反應(yīng)的干預(yù)一直是研究者努力的方向,旨在提高患者依從性、藥物治療的有效性和安全性。硼替佐米的療效水平是與其血漿暴露水平相關(guān)的。由于藥物的血漿暴露水平很大程度上取決于其在體內(nèi)的代謝過(guò)程,硼替佐米代謝失活主要由CYP3A4介導(dǎo),根據(jù)其代謝特征,我們提出一個(gè)假設(shè)方案:通過(guò)聯(lián)合使用CYP3A4抑制劑干預(yù)硼替佐米在體內(nèi)的代謝過(guò)程,降低其使用劑量達(dá)到減少經(jīng)濟(jì)費(fèi)用的目的。本課題組前期已經(jīng)建立了硼替佐米體內(nèi)血藥濃度檢測(cè)的高效液相聯(lián)用串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS),并且基于藥物相互作用原理初步探索了CYP3A4中等抑制劑紅霉素對(duì)于硼替佐米體內(nèi)代謝行為的影響,初步證實(shí)了我們的假設(shè)。但是,由于紅霉素在多發(fā)性骨髓瘤患者中應(yīng)用價(jià)值并不大,甚至存在引起繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn),中藥五酯膠囊和獨(dú)一味膠囊均被報(bào)道具有CYP3A抑制功效,因此,我們較為系統(tǒng)地考察了具有保肝活性的中藥制劑五酯膠囊以及具有鎮(zhèn)痛作用的中藥制劑獨(dú)一味膠囊對(duì)硼替佐米在大鼠體內(nèi)的代謝行為影響,其中硼替佐米給藥方式分為3種,包括單次靜脈給藥、多次靜脈給藥,以及單次皮下;五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊給藥方式也分為3種,包括單次給藥、多次給藥、依照硼替佐米臨床用藥頻率同步給藥。實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果1.通過(guò)大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)考察單次給予五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊對(duì)單次靜脈注射硼替佐米代謝行為的影響。以公認(rèn)的CYP3A4強(qiáng)效抑制劑酮康唑?yàn)殛?yáng)性對(duì)照,以生理鹽水作為陰性對(duì)照,探究五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊對(duì)硼替佐米的代謝行為影響。結(jié)果顯示,酮康唑能夠顯著抑制硼替佐米的體內(nèi)代謝過(guò)程,硼替佐米的AUC_(0→t)(ng·h/mL)水平提高了162.80%;五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊也發(fā)揮了抑制硼替佐米體內(nèi)代謝的作用,硼替佐米在兩組中的AUC_(0→t)水平分別提高了38.45%及137.9%(p0.05)。2.通過(guò)大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)探究單次給予不同劑量(低、中、高)水平的五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊對(duì)單次靜脈注射硼替佐米體內(nèi)代謝行為的影響。在硼替佐米單次尾靜脈給藥中,分別采用不同劑量的五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃預(yù)處理。結(jié)果顯示,五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊在單次給藥時(shí)常規(guī)劑量(五酯膠囊150 mg/kg,獨(dú)一味膠囊100mg/kg)聯(lián)合給藥組硼替佐米的AUC_(0→t)(ng·h/mL)水平分別提高了38.45%及137.9%,均高于其他劑量水平的聯(lián)合用藥組,即發(fā)揮了最佳的抑制硼替佐米體內(nèi)代謝作用(最優(yōu)劑量),且服用劑量遠(yuǎn)小于發(fā)揮相同CYP3A抑制功效的紅霉素所用劑量(1.25 g/次)。3.通過(guò)大鼠體內(nèi)試驗(yàn)探究最優(yōu)劑量下五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊多次給藥(連續(xù)3或7日)后對(duì)單次靜脈注射硼替佐米體內(nèi)代謝行為的影響。在硼替佐米給藥之前,我們用常規(guī)劑量五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行了連續(xù)3或7日的持續(xù)給藥。結(jié)果顯示,五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊的連續(xù)預(yù)處理給藥對(duì)硼替佐米的體內(nèi)代謝過(guò)程的抑制作用并不顯著,檢測(cè)得硼替佐米的AUC_(0→t)水平并未有顯著提高。4.我們依照硼替佐米推薦的給藥頻次:每周注射2次,連續(xù)注射2周(即在第1、4、8和11天注射)后停藥10天(即從第12至第21天),通過(guò)大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)考察最優(yōu)劑量下五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊不同聯(lián)合方式的給藥方案中末次硼替佐米的代謝行為差異:(1)第1組:第1日僅給予五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊,第4日同時(shí)給予五酯膠囊/獨(dú)一味膠囊及硼替佐米,考察五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊在經(jīng)過(guò)3日的代謝后,對(duì)第4日聯(lián)合用藥后硼替佐米的體內(nèi)代謝行為是否依舊存在影響;(2)第2組:第1,4日同時(shí)給予五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊及硼替佐米,考察再次聯(lián)合用藥后第4日硼替佐米的體內(nèi)代謝行為是否受影響。結(jié)果顯示,第1組大鼠服用五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊并經(jīng)過(guò)3日的代謝后,第4日的聯(lián)合用藥后硼替佐米的體內(nèi)代謝行為與單次聯(lián)合用藥組無(wú)顯著差異;第2組,五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊與硼替佐米兩次聯(lián)合給藥能明顯抑制第4日大鼠體內(nèi)硼替佐米的代謝,其中,五酯膠囊、獨(dú)一味膠囊干預(yù)分別可以提高硼替佐米的AUC_(0→t)(ng·h/mL)達(dá)183.7%和251.1%。5.依照硼替佐米臨床給藥頻次,考察合用五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊(即在第1日、第4日、第8日、第11日聯(lián)合給藥)對(duì)硼替佐米體內(nèi)代謝行為的影響特點(diǎn)。結(jié)果顯示,常規(guī)劑量的五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊在硼替佐米給藥前半小時(shí)對(duì)大鼠灌胃處理,均能抑制硼替佐米的體內(nèi)代謝過(guò)程。五酯膠囊干預(yù)組中,除了第1日聯(lián)合給藥提高硼替佐米的AUC_(0→t)(ng·h/mL)達(dá)33.34%外,其余處理組硼替佐米的體內(nèi)AUC_(0→t)(ng·h/mL)增大幅度均超過(guò)70%;獨(dú)一味膠囊干預(yù)組中,除了第1日聯(lián)合給藥提高硼替佐米的AUC_(0→t)(ng·h/mL)達(dá)137.9%外,其余處理組硼替佐米的體內(nèi)AUC_(0→t)(ng·h/mL)增大幅度均超過(guò)200%。6.考察五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊對(duì)單次、靜脈/皮下注射硼替佐米大鼠體內(nèi)硼替佐米代謝行為的影響。結(jié)果顯示,合用五酯膠囊組中,硼替佐米靜脈、皮下注射給藥后的AUC_(0→t)水平分別提高了38.45%和162.4%;合用獨(dú)一味膠囊組中,硼替佐米靜脈、皮下注射給藥后的AUC_(0→t)水平分別提高了137.9%和230.1%。結(jié)論本課題首次發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊對(duì)硼替佐米大鼠體內(nèi)代謝行為的抑制作用,但二者抑制硼替佐米的體內(nèi)代謝的特點(diǎn)不全相同。其中,單次、不同劑量的五酯膠囊預(yù)處理給藥對(duì)硼替佐米體內(nèi)暴露水平的提高在所考察劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系,中劑量和高劑量組結(jié)果差異不大,在考慮臨床劑量可行性的情況下,選定常規(guī)劑量150 mg/kg作為最優(yōu)劑量;五酯膠囊最優(yōu)劑量多次(連續(xù)3或7日)給藥并不能提高硼替佐米體內(nèi)暴露水平;五酯膠囊最優(yōu)劑量按照硼替佐米給藥頻次,僅在硼替佐米給藥前半小時(shí)合用,其對(duì)于硼替佐米的體內(nèi)代謝有較為明顯的抑制作用;五酯膠囊最佳劑量單次聯(lián)合給藥時(shí),對(duì)硼替佐米皮下注射給藥后的體內(nèi)代謝抑制作用強(qiáng)于硼替佐米靜脈注射給藥后的結(jié)果。相對(duì)于其他劑量水平,獨(dú)一味膠囊常規(guī)劑量(100 mg/kg)單次給藥即可使得硼替佐米的體內(nèi)暴露量水平呈現(xiàn)最高值,故該劑量選定作為最優(yōu)劑量;獨(dú)一味膠囊最優(yōu)劑量多次(連續(xù)3或7日)給藥后,并不能提高硼替佐米體內(nèi)暴露水平;按照硼替佐米臨床給藥頻次,獨(dú)一味膠囊最佳劑量在硼替佐米給藥前半小時(shí)預(yù)處理,能發(fā)揮較強(qiáng)的抑制硼替佐米體內(nèi)代謝行為的作用,且該抑制作用影響強(qiáng)于采用同樣給藥方案的五酯膠囊;獨(dú)一味膠囊最佳劑量單次聯(lián)合給藥時(shí),對(duì)硼替佐米皮下注射給藥后的體內(nèi)代謝抑制作用強(qiáng)于硼替佐米靜脈注射給藥后的結(jié)果,且該抑制作用強(qiáng)于同樣給藥方案的五酯膠囊。綜上,基于聯(lián)合用藥方式確實(shí)可以抑制硼替佐米的體內(nèi)代謝達(dá)到減量增效的預(yù)期目標(biāo);在同樣的給藥方案中,由于獨(dú)一味膠囊聯(lián)合用藥組硼替佐米體內(nèi)暴露量均高于五酯膠囊聯(lián)合用藥組,且本課題組前期已經(jīng)證實(shí)獨(dú)一味膠囊對(duì)于大鼠的BIPN具有一定的保護(hù)作用,因此,獨(dú)一味膠囊可能是目前對(duì)于硼替佐米用藥劑量減量干預(yù)的最佳藥物,其抑制硼替佐米代謝的作用機(jī)制值得進(jìn)一步探索。
【學(xué)位單位】：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R965
【部分圖文】：

期延長(zhǎng)了 11 個(gè)月，BRD 方案組患者中位生存期長(zhǎng)達(dá) 75 個(gè)月[7]；3、安全性高，可應(yīng)用于腎功能不全甚至腎功能衰竭的患者，其療效與腎功能正�；颊呦喈�(dāng)，提示我們包含硼替佐米的治療方案在某種程度上能夠逆轉(zhuǎn)患者的腎功能不全狀態(tài)[8, 9]；4、以硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療能夠顯著增加干細(xì)胞采集量，并且顯著加快干細(xì)胞采集速度[10]。多項(xiàng)國(guó)際臨床研究證明，含有硼替佐米的方案的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案，能夠顯著提高患者的完全緩解率、延長(zhǎng)患者生存期、改善生存質(zhì)量。硼替佐米是一種二肽硼酸衍生物，作為第一代可逆的蛋白酶體抑制劑，通過(guò)抑制蛋白酶體活性，使細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋白累積，產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來(lái)誘導(dǎo)腫瘤凋亡，其藥效基團(tuán)為硼酸結(jié)構(gòu)。由于硼替佐米的主要作用基團(tuán)為硼酸，其代謝產(chǎn)物不具備藥理活性[11]，因此可認(rèn)為硼替佐米經(jīng)肝藥酶代謝是其失活過(guò)程。硼替佐米的代謝方式為脫硼酸化作用，生成一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體后再進(jìn)行進(jìn)一步代謝[12]，主要由 CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、 CYP2D6、 CYP2C9 幾個(gè)亞家族參與，代謝比例分別為 38.4%、 30.1%、10.5%、 7.1%、 1.2% （圖 1）[11]。

圖 3.1 大鼠體內(nèi) BTZ 聯(lián)合常規(guī)劑量 DYW 單次給藥后體內(nèi) BTZ 藥時(shí)曲線�？芍�，當(dāng)給予常規(guī)劑量的獨(dú)一味膠囊后，其對(duì)于硼替佐米的藥動(dòng)學(xué)行為的影響：AUC0→t（ng·h/mL）水平提高了 106.7%（p＜0.05）。為此，我們一步考察獨(dú)一味膠囊對(duì) BTZ 藥動(dòng)學(xué)行為影響的特點(diǎn)。章實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)思路如下：

五酯膠囊或獨(dú)一味膠囊對(duì)硼替佐米體內(nèi)代謝行為的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果及討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果采用已建立的 UHPLC-MS/MS 方法共測(cè)定了 36 只大鼠尾靜脈給 BTZ 后其原型 個(gè)相應(yīng)采血點(diǎn)的血藥濃度，平均血藥濃度-時(shí)間（C-t）曲線見(jiàn)圖 3.2.1 及 3.2.2， DAS2.0 軟件計(jì)算得到這些化合物各自相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，數(shù)據(jù)結(jié)果均以 Mea.D.表示，具體結(jié)果見(jiàn)表 3.3。
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