目的:坎地沙坦酯是二苯四咪唑類的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,是一類繼血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑后的新型降壓藥�？驳厣程辊ナ强驳厣程沟那八�,它在胃腸道吸收過程中水解得到坎地沙坦。坎地沙坦作用于腎素一醛固酮系統(tǒng),它對血管緊張素Ⅱ型受體有強(qiáng)親和力,具有可選擇性阻斷該受體的作用,從而阻斷血管緊張素的血管收縮作用,減少醛固酮分泌,達(dá)到降壓效果�？驳厣程辊テ倪m應(yīng)癥主要包括動脈粥樣硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭、左心室肥厚、原發(fā)性高血壓、糖尿病腎病以及代謝綜合征。由于坎地沙坦酯的降壓效果好、不良反應(yīng)少且作用持久,已經(jīng)是上市血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑中的優(yōu)勝者�？驳厣程辊テ脑袕S家為日本武田藥品工業(yè)株式會社,我國仿制片劑廠家有11個,但目前還沒有對坎地沙坦酯片劑的一致性評價研究。臨床驗(yàn)證是確定一致性評價的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但臨床驗(yàn)證一致性評價往往存在很大困難。對于口服固體制劑,主要選擇多種介質(zhì)下的溶出曲線的比較來評價是否與原研一致,這是因?yàn)槎喾N介質(zhì)下的溶出曲線的比較能較好地反映藥物體內(nèi)療效,可以用于固體制劑質(zhì)量一致性評價。本文以日本武田藥品工業(yè)株式會社生產(chǎn)的坎地沙坦酯片為原研藥,選擇國內(nèi)7個生廠產(chǎn)家生產(chǎn)的坎地沙坦酯片為仿制藥,利用4種不同介質(zhì)考察并比較原研和仿制藥的溶出曲線,評價仿制藥與原研藥質(zhì)量是否一致,并應(yīng)用Gastro Plus軟件建立坎地沙坦酯片體內(nèi)外相關(guān)性,推測坎地沙坦酯片原研藥與仿制藥是否生物等效。本研究旨在建立坎地沙坦酯片溶出度一致性評價的方法,為坎地沙坦酯片的一致性評價奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和科學(xué)指導(dǎo),為坎地沙坦酯片在臨床安全、有效、合理應(yīng)用提供有力支持。方法:本文采用《中國藥典》2015年版四部0931溶出度與釋放度測定法中的“槳法”進(jìn)行溶出度測定;采用HPLC方法對坎地沙坦酯定量分析;選擇4種不同介質(zhì)(pH分別為1.0、4.5、6.5和水)作為藥物溶出介質(zhì),并在介質(zhì)中添加表面活性劑吐溫20進(jìn)行研究,比較不同品牌吐溫20對坎地沙坦酯片體外溶出的差異性;考察藥物在不同溶出介質(zhì)(代表體內(nèi)胃腸道不同部位的消化液)中的溶解性和穩(wěn)定性;繪制坎地沙坦酯片原研藥與仿制藥的溶出曲線,并應(yīng)用f_2因子法評價市售的8個仿制藥與原研藥的溶出曲線的相似性;應(yīng)用Gastro Plus軟件建立藥物體內(nèi)預(yù)測模型及體內(nèi)外相關(guān)性,評價坎地沙坦酯片仿制藥與原研藥的生物等效性。結(jié)果:本研究確定的坎地沙坦酯的HPLC定量分析方法靈敏度高,干擾少,能高效實(shí)現(xiàn)對坎地沙坦酯的定量分析;篩選并優(yōu)化了坎地沙坦酯片的溶出方法,通過對美、日、中三國的溶出度方法進(jìn)行對比和研究,采用4種不同介質(zhì)作為坎地沙坦酯片溶出介質(zhì),添加表面活性劑吐溫20,確定其最佳的濃度為0.05%;在常規(guī)法中,pH 6.5介質(zhì)中的溶出行為更能體現(xiàn)其在體內(nèi)釋放的優(yōu)劣;溶出曲線相似性比較結(jié)果顯示,有1個生產(chǎn)廠家的仿制藥在3種溶出介質(zhì)中表現(xiàn)與原研藥溶出曲線相似(f_2大于50),有4個廠家僅在1種溶出介質(zhì)中表現(xiàn)與原研藥溶出曲線相似(f_2大于50),其余生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品與原研藥溶出曲線沒有相似性。Gastro Plus軟件模擬預(yù)測結(jié)果提示坎地沙坦酯口服后主要吸收部位為結(jié)腸,藥物一般在5 h后到達(dá)該部位;坎地沙坦酯的滲透性和劑量不是影響其吸收的主要因素,其在體內(nèi)的吸收主要受其有效粒子半徑和顆粒密度影響。模擬預(yù)測結(jié)果顯示,當(dāng)以C_(max)和AUC為指標(biāo)時,具有不同溶出特性的坎地沙坦酯片在體內(nèi)生物等效性較差,目前國產(chǎn)的坎地沙坦酯片劑中僅有1種與原研藥生物等效。結(jié)論:本文首次對坎地沙坦酯片劑與日本武田制藥的原研片劑進(jìn)行了一致性評價。本研究優(yōu)化了坎地沙坦酯片的溶出方法,建立了坎地沙坦酯片溶出度的高效液相色譜測定方法,并用相似因子(f_2)法評價了其在4種不同介質(zhì)中溶出曲線的相似性。應(yīng)用Gastro Plus軟件以C_(max)和AUC為指標(biāo),模擬預(yù)測了坎地沙坦酯制劑在體內(nèi)的生物等效性。本研究對提高國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量具有重要的理論和實(shí)際意義。
【學(xué)位單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R961
【部分圖文】：

圖 1 坎地沙坦酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式一類繼血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）管緊張素Ⅱ受體（AT）拮抗劑（ARBs），可的有害作用�？驳厣程辊ナ强驳厣程沟那八幙驳厣程�。坎地沙坦作用于腎素一醛固酮系親和力，具有可選擇性阻斷該受體的作用，用，減少醛固酮分泌，達(dá)到降壓效果。床用于治療循環(huán)系統(tǒng)疾病，如原發(fā)性高血壓充血性心力衰竭（CHF）、高血壓合并左心血壓、糖尿病腎病、代謝綜合征以及等多種的 ARBs 中使用劑量是最低的。

13圖 2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)流程圖本論文首次對國內(nèi)生產(chǎn)的坎地沙坦酯片與原研藥進(jìn)行了一致性評價。具體的技術(shù)路線是通過繪制國產(chǎn)仿制藥坎地沙坦酯片劑與日本武田制藥的原研藥在4 種不同介質(zhì)（pH 分別為 1.0、4.5、6.5 和水）中溶出曲線比較市售 8 個仿制制劑與原研制劑的質(zhì)量差異[24]，并通過采用 f2相似因子比較法和計(jì)算機(jī)模擬體內(nèi)的釋放及吸收曲線，探討坎地沙坦酯片的體內(nèi)外相關(guān)性，從而建立坎地沙坦酯片的一致性評價標(biāo)準(zhǔn)。上述研究對于提高國產(chǎn)仿制坎地沙坦酯制劑的質(zhì)量具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。

圖 1-1 坎地沙坦酯高效液相色譜圖a：介質(zhì) 1（pH 1.0） b：介質(zhì) 2（pH 4.5） c: 介質(zhì) 3（pH 6.5） d：介質(zhì) 4（水）3.1.2 坎地沙坦酯標(biāo)準(zhǔn)曲線，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程及 R2以坎地沙坦酯峰面積（y）對質(zhì)量濃度（x，μg/ml）進(jìn)行線性回歸，得 0.05%T20 的鹽酸溶液（pH 1.0）中的回歸方程為 y=15949.72x-537.82，R2=0.9998；0.05%T20 的磷酸鹽緩沖液（pH 4.5）中的回歸方程為 y=16121.64x-466.81，R2=0.9997；0.05% T20 的磷酸鹽緩沖液（pH 6.5）中的回歸方程為 y=16148.69x-453.25，R2=0.9999；0.05% T20的水溶液中的回歸方程為y=16278.46x-291.05，R2=0.9999。見表 1-1，圖 1-2～1-5。表 1-1 4 種溶出介質(zhì)中峰面積與質(zhì)量濃度關(guān)系濃度 μg/ml pH 1.0 pH 4.5 pH 6.5 水0.92 14635 14616 14608 14884
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 郭喆;強(qiáng)烈應(yīng);朱哲;王惠;畢京峰;魏振滿;;國產(chǎn)與進(jìn)口坎地沙坦酯膠囊人體生物等效性評價[J];武警醫(yī)學(xué);2015年11期

2 王麗葵;陳中亞;王威;陶濤;;國內(nèi)外溶出度測定及評價方法的異同點(diǎn)[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2015年05期

3 吳建敏;劉旻虹;劉陽;陳唯真;丁建;;十二烷基硫酸鈉純度對坎地沙坦酯溶出的影響[J];藥物分析雜志;2015年04期

4 潘瑞雪;高源;陳萬里;李玉蘭;胡昌勤;;溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)合計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)評價國產(chǎn)阿莫西林膠囊的生物等效性[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2014年08期

5 潘瑞雪;余方鍵;鄒文博;胡昌勤;;用GastroPlus軟件模擬技術(shù)評價頭孢地尼膠囊制劑的有效性[J];中國新藥雜志;2014年13期

6 謝沐風(fēng);;具有區(qū)分力的溶出曲線[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2014年07期

7 郁慶華;謝冉行;;開展仿制藥質(zhì)量一致性評價的探討[J];上海醫(yī)藥;2014年07期

8 胡昌勤;潘瑞雪;;溶出度試驗(yàn)評價/預(yù)測固體口服制劑生物等效性的研究進(jìn)展[J];中國新藥雜志;2014年01期

9 林蘭;牛劍釗;許明哲;楊化新;;國外仿制藥一致性評價比較分析[J];中國新藥雜志;2013年21期

10 郁慶華;;我國仿制藥與原研藥的一致性評價[J];上海醫(yī)藥;2013年05期

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前3條

1 林瓊;依巴斯汀中主要雜質(zhì)的鑒定及其仿制藥的一致性評價[D];浙江工業(yè)大學(xué);2015年

2 Bora Lichanda（李常德）;替米沙坦片仿制藥與原研藥質(zhì)量差異研究[D];中南大學(xué);2013年

3 姜偉明;GastroPlus~(TM)軟件在藥物模型構(gòu)建、人體血漿清除率預(yù)測和臨床試驗(yàn)處方設(shè)計(jì)中的應(yīng)用[D];上海交通大學(xué);2013年

本文編號：2842895