目的制備特立氟胺微乳,考察其體外經(jīng)皮滲透性能;同時(shí)建立血漿樣品中特立氟胺藥物濃度檢測(cè)的準(zhǔn)確、靈敏方法;并應(yīng)用此法考察特立氟胺微乳在活體大鼠體內(nèi)的代謝過(guò)程及相關(guān)動(dòng)力學(xué)參數(shù);最后考察特立氟胺微乳對(duì)大鼠的皮膚刺激性,為該藥的透皮吸收研究和后續(xù)臨床研發(fā)為該制劑研發(fā)提供理論依據(jù)。方法1.基于偽三元相圖,以形成微乳的陰影面積大小確定微乳最佳組成比,制備特立氟胺微乳并考察其穩(wěn)定性;運(yùn)用Franz分散裝置,進(jìn)行藥物的經(jīng)皮滲透研究;比較0.1%、0.25%特立氟胺微乳與0.1%特立氟胺普通乳劑、水溶液的單位面積累積滲透量(Q_n)。2.結(jié)合特立氟胺的理化性質(zhì),建立血漿樣品中該藥血藥濃度測(cè)定的準(zhǔn)確方法--即HPLC法。色譜條件為:色譜柱:ODS C_(18)(250 mm×4.6 mm,5μm);流動(dòng)相:0.01 mol·mL~(-1)磷酸鹽緩沖液(pH=7.4)∶甲醇=43.8∶56.2;柱溫:40℃;檢測(cè)波長(zhǎng):294.0 nm;內(nèi)標(biāo):尼泊金甲酯(5.0μg·mL~(-1))。3.將實(shí)驗(yàn)分為特立氟胺經(jīng)皮Ⅰ組(1.0 mg)、經(jīng)皮Ⅱ組(2.0 mg)及灌胃給藥組(1.0mg),在雄性SD大鼠給藥后不同時(shí)間點(diǎn)取血,使用HPLC法測(cè)定3組血漿中的特立氟胺的濃度,繪制血漿藥物濃度-時(shí)間曲線,運(yùn)用DAS 4.0處理研究數(shù)據(jù),根據(jù)統(tǒng)計(jì)矩求得3組的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。4.將大鼠分為空白對(duì)照組、未含藥微乳組、含藥微乳組3組,采用自身相互對(duì)照,觀察用藥24 h后不同時(shí)間點(diǎn)給藥部位的皮膚刺激反應(yīng),依據(jù)皮膚刺激性反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分。結(jié)果1.微乳的最優(yōu)組成比為肉豆蔻酸異丙酯∶大豆磷脂∶無(wú)水乙醇∶雙蒸水=42.12∶21.06∶21.06∶15.76。制備的微乳圓整,穩(wěn)定性好,平均粒徑在27.5~37.5nm,分布集中。4種樣品的Q_(24h)分別為157.82、357.76、65.15、17.27μg/cm~2。2.使用HPLC法時(shí)特立氟胺峰與內(nèi)標(biāo)峰分離良好,不受樣本中其他物質(zhì)干擾,特立氟胺在0.39~50.00μg·mL~(-1)間線性較佳(R~2=0.9991),最低檢測(cè)濃度為0.15μg·mL~(-1),尼泊金甲酯、特立氟胺的保留時(shí)間依次是5 min、11 min。使用本方法測(cè)得的色譜峰對(duì)稱性良好,無(wú)雜質(zhì)峰干擾,其準(zhǔn)確度、回收率等能滿足特立氟胺血漿樣品分析的需要。3.經(jīng)皮給藥Ⅰ組(1.0 mg)、經(jīng)皮Ⅱ組(2.0 mg)及灌胃給藥組(1.0 mg)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為T_(max)(12.41±1.36、12.28±1.47、8.23±1.23)h;C_(max)(15.87±0.57、28.82±0.71、47.14±0.65)μg·mL~(-1);AUC_(0→60h)(756.32±67.54、997.69±94.12、437.27±104.26)μg·mL~(-1)·h;T_(1/2)(41.63±8.41、44.84±10.27、10.73±3.61)h;MRT_(0→60h)(33.46±6.89、47.52±9.35、18.74±4.13)h。4.空白對(duì)照組和空白微乳未見(jiàn)皮膚刺激情況,含藥微乳有輕度刺激,將微乳去除后洗凈皮膚,隔夜后皮膚恢復(fù)正常,所制備微乳的刺激性小。結(jié)論1.制備的特立氟胺作微乳穩(wěn)定性好,粒徑適宜,經(jīng)皮滲透作用強(qiáng),有望制備其外用微乳制劑用于臨床。2.本方法測(cè)定血漿樣品中特立氟胺濃度靈敏性好,易操作,可行性高,值得廣泛運(yùn)用。3.較灌胃給藥,等劑量特立氟胺透皮給藥血藥濃度平穩(wěn),相對(duì)生物利用度高;不同劑量特立氟胺透皮給藥間比較,透皮吸收與微乳中特立氟胺的劑量相關(guān),透皮吸收量隨劑量的增加而增多。4.特立氟胺微乳透皮給藥方式對(duì)皮膚影響小,不干擾其正常功能,制劑透皮給藥安全、有效。
【學(xué)位單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R943
【文章目錄】：
英文縮略詞表
中文摘要
Abstract
第一部分 特立氟胺微乳的制備及其體外透皮吸收研究
    1 前言
    2 實(shí)驗(yàn)材料與儀器
        2.1 儀器
        2.2 試藥
        2.3 動(dòng)物
    3 方法
        3.1 偽三元相圖的繪制
        3.2 組分互溶性考察及助乳化劑的選擇
        3.3 處方篩選
        3.4 數(shù)據(jù)處理
    4 結(jié)果
        4.1 組分互溶性和助乳化劑的選擇
        4.2 乳化劑的選擇
        4.3 油相的選擇
        4.4 混合乳化劑比例
        4.5 最優(yōu)組成比的確定
    5 特立氟胺微乳的制備
    6 特立氟胺微乳的質(zhì)量評(píng)價(jià)
        6.1 性狀
        6.2 特立氟胺微乳的鑒別
        6.3 粒徑分布
        6.4 顯微形態(tài)的觀察
        6.5 穩(wěn)定性考察
    7 特立氟胺微乳的含量測(cè)定
        7.1 溶液的配制
        7.2 色譜條件
        7.3 專屬性實(shí)驗(yàn)
        7.4 線性關(guān)系考察
        7.5 精密度實(shí)驗(yàn)
        7.6 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
        7.7 重復(fù)性實(shí)驗(yàn)
        7.8 回收率實(shí)驗(yàn)
        7.9 樣品的含量測(cè)定
    8 體外透皮實(shí)驗(yàn)
        8.1 離體鼠皮的制備
        8.2 體外透皮實(shí)驗(yàn)
    9 討論
    10 結(jié)論
第二部分 血漿樣品中特立氟胺濃度檢測(cè)方法的建立與驗(yàn)證
    1 前言
    2 實(shí)驗(yàn)材料與儀器
        2.1 藥品與試劑
        2.2 儀器
        2.3 生物樣品來(lái)源
    3 實(shí)驗(yàn)方法
        3.1 血漿樣品處理
        3.2 色譜條件
        3.3 方法學(xué)考察
    4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        4.1 方法專屬性
        4.2 大鼠血漿樣品標(biāo)準(zhǔn)曲線
        4.3 方法回收率實(shí)驗(yàn)
        4.4 方法精密度實(shí)驗(yàn)
        4.5 生物樣品穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
    5 討論
    6 結(jié)論
第三部分 特立氟胺微乳大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究
    1 前言
    2 實(shí)驗(yàn)材料與動(dòng)物
        2.1 材料
        2.2 動(dòng)物
    3 實(shí)驗(yàn)方法
        3.1 特立氟胺微乳和水溶液的制備
        3.2 藥代動(dòng)力學(xué)研究
        3.3 統(tǒng)計(jì)分析及數(shù)據(jù)處理
    4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        4.1 特立氟胺微乳不同時(shí)間點(diǎn)血藥濃度及濃度-時(shí)間曲線
        4.2 特立氟胺微乳經(jīng)皮給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
        4.3 特立氟胺微乳經(jīng)皮給藥的相對(duì)生物利用度
    5 討論
    6 結(jié)論
第四部分 特立氟胺微乳的皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)
    1 前言
    2 實(shí)驗(yàn)材料
        2.1 儀器與試劑
        2.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
    3 實(shí)驗(yàn)方法
        3.1 受試動(dòng)物的處理
        3.2 實(shí)驗(yàn)方法
        3.3 結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
    4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    5 討論
    6 結(jié)論
全文總結(jié)
    本課題主要研究?jī)?nèi)容
    本文的創(chuàng)新點(diǎn)和不足之處
參考文獻(xiàn)
附錄
致謝
綜述
    參考文獻(xiàn)

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2840503