神經(jīng)發(fā)育過程受到干擾將可能引起嚴(yán)重而持久的結(jié)構(gòu)和功能損傷,導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙(neurodevelopmental disorders,NDDs),其中以自閉癥譜系障礙為代表性疾病。全球自閉癥譜系障礙患病率為1/160,占全球疾病負(fù)擔(dān)的0.3%。識(shí)別環(huán)境病因和風(fēng)險(xiǎn)因素及其影響神經(jīng)發(fā)育的機(jī)制是有效防控NDDs的首要任務(wù)。功夫菊酯(lambda-cyhalothrin,LCT)是一種Ⅱ型擬除蟲菊酯類殺蟲劑,廣泛應(yīng)用于農(nóng)林害蟲和公共衛(wèi)生病媒的防控,引起人們多途徑廣泛暴露。LCT屬于雌激素內(nèi)分泌干擾物,具有神經(jīng)發(fā)育毒性。但是LCT神經(jīng)發(fā)育毒性機(jī)制還不清楚,其雌激素內(nèi)分泌干擾特性在神經(jīng)發(fā)育毒性起到怎樣的作用、如何起作用也不清楚。本研究選擇出生后5天ICR小鼠,在出生后5—13天的腦發(fā)育關(guān)鍵期,隔天一次經(jīng)口灌胃給予LCT染毒。生理發(fā)育路標(biāo)檢查和行為發(fā)育測(cè)試顯示,高劑量LCT明顯推遲了前肢力量和觸覺反射達(dá)標(biāo)時(shí)間。研究還發(fā)現(xiàn)LCT影響了突觸發(fā)育相關(guān)蛋白水平,表現(xiàn)為生長相關(guān)蛋白(growth-associated protein)GAP43升高,且存在劑量—效應(yīng)關(guān)系,突觸后致密蛋白(postsynaptic density protein)PSD95下降。突觸發(fā)育相關(guān)蛋白的這種不對(duì)稱改變,在雌性低劑量組就已出現(xiàn),而雄性只在高劑量組出現(xiàn)。隨后選用青春期卵巢摘除(ovariectomized,OVX)小鼠模型,術(shù)后恢復(fù)一周讓循環(huán)雌激素耗竭,給予兩次LCT。發(fā)現(xiàn)LCT在曠場(chǎng)測(cè)試和Morris水迷宮測(cè)試中均顯示擬雌激素作用,表現(xiàn)為可明顯改善OVX引起的曠場(chǎng)第一格停留時(shí)間延長和跨越格子總數(shù)減少,以及水迷宮登臺(tái)潛伏期延長和目標(biāo)象限時(shí)間占比減少等效應(yīng);但LCT可干擾補(bǔ)充雌激素發(fā)揮效應(yīng)。海馬PSD95的免疫熒光組織化學(xué)分析也獲得一致性結(jié)果。最后利用小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞HT22培養(yǎng),探討了 LCT影響PSD95表達(dá)的分子機(jī)制。除再次證實(shí)LCT的擬雌激素作用外,發(fā)現(xiàn)LCT是通過ERα—PI3K/Akt—4E-BPI通路上調(diào)PSD95的翻譯表達(dá)。LCT也是通過干擾雌激素的這條通路抑制PSD95的翻譯表達(dá),影響突觸發(fā)育。綜上,本研究從動(dòng)物行為功能、組織到細(xì)胞分子水平,證明了 LCT的擬雌激素活性及神經(jīng)發(fā)育毒性,首次發(fā)現(xiàn)LCT通過干擾雌激素的ERα—PI3K/Akt—4E-BPl促PSD95合成通路,影響突觸發(fā)育。與以往經(jīng)典研究路徑不同,本研究開拓了從快速內(nèi)分泌干擾方面,探索內(nèi)分泌干擾物神經(jīng)發(fā)育毒性的研究范式。
【學(xué)位單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R99
【部分圖文】：

２０１１－２０１３年的平均患病率１．２５％有明顯升高［１］。美國環(huán)境保護(hù)局（Ｕｎｉｔｅｄ?Ｓｔａｔｅｓ??Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ?Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ?Ａｇｅｎｃｙ，ＥＰＡ）報(bào)告，１９９７年至２０１５年，５歲？１７歲兒童??ＡＤＨＤ檢出率從６．３％上升到了?１１．２％?（圖１）。不排除診斷標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告方法對(duì)ＡＳＤ??和ＡＤＨＤ檢出率的升高有影響，但是不能忽視環(huán)境、文化和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)等因素??的作用［２］。神經(jīng)發(fā)育障礙通常是一個(gè)連鎖反應(yīng)的過程，如在兒童早期表現(xiàn)為??ＡＤＨＤ，在兒童晚期表現(xiàn)為行為問題，在青春期表現(xiàn)為品行障礙，在成年期出現(xiàn)??酗酒與抑郁。神經(jīng)發(fā)育障礙甚至可持續(xù)影響到老年，如有研宄結(jié)果提示農(nóng)藥暴露??可能增加帕金森氏病及其它神經(jīng)退行性疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［３］。美國國家研宄理事會(huì)??專家委員會(huì)認(rèn)為，ＮＤＤｓ中有３％由環(huán)境毒物直接引起，有２５％是由環(huán)境因素與個(gè)??體遺傳因素相互作用所導(dǎo)致［４］。識(shí)別環(huán)境病因和風(fēng)險(xiǎn)因素及其影響神經(jīng)發(fā)育的??機(jī)制依然是有效防控ＮＤＤｓ的首要任務(wù)。??１??

?Ｉ??圖１．１?ＥＰＡ報(bào)告，從１９９７年到２０１５年，５歲－１７歲兒童被診斷患有ＡＤＨＤ的比例從１９９７年的６．３％??上升到了?２０１５年的丨丨．２％??（Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ?ｆｒｏｍ?ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｐａ．ｇｏｖ／ａｃｅ／ａｃｅ－ｈｅａｌｔｈ－ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏＤｍｅｎｔａｌ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）??己發(fā)現(xiàn)包括金屬、有機(jī)溶劑、農(nóng)藥以及近期發(fā)現(xiàn)的內(nèi)分泌干擾物（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ－??ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ?ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，?ＥＤＣｓ）等多種化學(xué)物，可影響神經(jīng)發(fā)育。如鉛、甲基萊、??多氯聯(lián)苯、砷、甲苯、錳、氟化物、毒死蜱、二氯二苯三氯乙烷、四氯乙烯、多??溴二苯醚、雙酚Ａ、乙醇、尼古丁等可導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙和亞臨床腦功能損害［５］。??目前己明確的可引起成年人臨床神經(jīng)毒性效應(yīng)的化學(xué)物至少有２００種，通過消費(fèi)??品或環(huán)境污染暴露于這些化合物，可能會(huì)對(duì)公共衛(wèi)生，尤其是對(duì)兒童造成嚴(yán)重威??脅，但對(duì)其神經(jīng)發(fā)育毒性知之尚少［６］。??大部分殺蟲劑類農(nóng)藥通過神經(jīng)毒作用，達(dá)到防治病蟲害的目的。因?yàn)橹苯邮??放到環(huán)境中，所以農(nóng)藥及農(nóng)藥殘留污染非常廣泛，導(dǎo)致了人群廣泛的非職業(yè)暴露。??美國華盛頓大學(xué)學(xué)者在一項(xiàng)農(nóng)業(yè)區(qū)和非農(nóng)業(yè)區(qū)學(xué)齡前兒童多途徑暴露于有機(jī)磷??農(nóng)藥的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，室內(nèi)空氣、土壤、室內(nèi)塵埃、手和玩具的棉拭子樣品以及２４??小時(shí)雙份膳食樣品中

圖１．３雌二醇調(diào)控神經(jīng)突起生長的信號(hào)通路Ｅ２通過ＥＲ?ａ激活ＥＲＫ信號(hào)在其調(diào)控神經(jīng)突??起生長中起著核心作用（１）。Ｅ２通過激活ＰＫＣ調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ｃａ２＋濃度，通過ＭＡＰＫ途徑也參與??神經(jīng)突起生長的調(diào)控（２）。ＴｒｋＢ通路（３）和ＩＧＦ－１Ｒ通路（４）可能與Ｅ２－ＥＲＫ通路相互作??用參與神經(jīng)突起生長。此外，ＥＲａ可與ＩＧＦ－１Ｒ?（５）和ＰＩ３Ｋ信號(hào)通路組件相互作用穩(wěn)定微??管。Ｅ２作用于ＧＰＲ３０可經(jīng)由未知機(jī)制抑制Ｎｏｔｃｈ信號(hào)（６）。Ｅ２－ＥＲ經(jīng)ＥＲＥ啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄的??經(jīng)典路徑（７）也對(duì)樹枝形成和軸發(fā)生產(chǎn)生影響。??（Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ?ｆｒｏｍ?Ａｎｇｅｌｅｓ?Ａｒｅｖａｌｏ?Ｍ?ｅｔ?ａｌ．?（２０１２）［９６］）??１．４擬除蟲菊酯類農(nóng)藥可能通過干擾雌激素信號(hào)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育??毒性??基于上述分析及我們前期的研宄發(fā)現(xiàn)［２４，?２５］，同時(shí)考慮到．？①Ｅ２可上調(diào)海??馬區(qū)ＥＲａ表達(dá)［１０７］，而功夫菊酯（Ｌａｍｂｄａ－ｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ，ＬＣＴ）可明顯抑制ＭＣＦ－７??細(xì)胞表達(dá)ＥＲａ［８７］；②與ＬＣＴ結(jié)構(gòu)相似的溴氰菊酯和氯氰菊酯（圖４）均可抑制Ａｋｔ??
【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 奚晶;尤馨悅;曹易懿;馬雷雷;欒洋;;持久性環(huán)境污染物多溴聯(lián)苯醚的生殖發(fā)育毒性[J];傷害醫(yī)學(xué)(電子版);2016年03期

2 向紅;呂錫武;;飲用水中鹵乙酸的生殖和發(fā)育毒性研究進(jìn)展[J];衛(wèi)生研究;2008年02期

3 荀麗英;邱振剛;;鐵葉綠酸鈉對(duì)小鼠行為發(fā)育毒性的實(shí)驗(yàn)研究[J];齊魯藥事;2007年11期

4 王彥泓;一種簡單快速的發(fā)育毒性初篩方法──水螅試驗(yàn)[J];癌變.畸變.突變;1995年02期

5 林惠芬，陸榮柱，方惠敏，金錫鵬;體外發(fā)育毒性微型數(shù)據(jù)庫的建立和初步應(yīng)用[J];癌變.畸變.突變;1995年05期

6 歐陽雁麗,王瑞淑;Chernoff-Kavlock試驗(yàn)——一種短期體內(nèi)發(fā)育毒性初篩試驗(yàn)[J];國外醫(yī)學(xué)(衛(wèi)生學(xué)分冊(cè));1989年05期

7 趙新東;吳少玲;常燦;鞠小研;王玉珍;;利用斑馬魚檢測(cè)藥物發(fā)育毒性方法的初步建立[J];青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2014年01期

8 于洲;徐海濱;;應(yīng)用胚胎干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ腕w系對(duì)異硫氰酸鹽發(fā)育毒性的評(píng)價(jià)[J];中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志;2010年06期

9 鄭敏;趙文錦;程娟;沈美麗;張蔓;吳智君;;生殖和發(fā)育毒性篩選試驗(yàn)中基準(zhǔn)劑量法的應(yīng)用[J];衛(wèi)生研究;2017年02期

10 嚴(yán)夢(mèng)玲;周志俊;常秀麗;;百草枯致神經(jīng)發(fā)育毒性的研究進(jìn)展[J];環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué);2015年03期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 王取南;雌激素受體信號(hào)參與功夫菊酯誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)育毒性[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2018年

2 張?zhí)N暉;鄰苯二甲酸酯類的雄性生殖發(fā)育毒性及健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)[D];復(fù)旦大學(xué);2004年

3 王津濤;環(huán)境甲狀腺素干擾物體外作用機(jī)制及發(fā)育毒性研究[D];四川大學(xué);2004年

4 方海琴;T-2毒素的發(fā)育毒性評(píng)價(jià)及其作用機(jī)制研究[D];沈陽藥科大學(xué);2012年

5 李晨汐;硝酸釔的神經(jīng)發(fā)育毒性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及其機(jī)制研究[D];中國疾病預(yù)防控制中心;2015年

6 鐘玉芳;HBCD神經(jīng)發(fā)育毒性的分子機(jī)制和HBCD異構(gòu)體代謝及毒性研究[D];上海大學(xué);2016年

7 許潔;環(huán)境雌激素壬基酚對(duì)仔鼠神經(jīng)發(fā)育毒性及機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2012年

8 謝輝輝;基于代謝組學(xué)的生半夏和姜半夏發(fā)育毒性研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

9 趙雪松;四溴二苯醚與高氯酸鹽對(duì)斑馬魚復(fù)合作用與毒性機(jī)制[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2013年

10 張璟;兩種多溴聯(lián)苯醚對(duì)褶皺臂尾輪蟲生殖與發(fā)育毒性效應(yīng)及其作用機(jī)制的初步研究[D];中國海洋大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 曹智麗;甲醛誘導(dǎo)小鼠生殖發(fā)育毒性及其機(jī)理研究[D];南華大學(xué);2005年

2 原野;鈮取代雜多鎢酸鹽對(duì)大鼠發(fā)育毒性的研究[D];吉林大學(xué);2013年

3 王卓;兔著床后全胚胎培養(yǎng)方法和三種納米材料對(duì)小鼠體外發(fā)育毒性的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2012年

4 王巖;氰戊菊酯神經(jīng)發(fā)育毒性的體外研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2007年

5 徐忠美;孕期補(bǔ)充鋅減輕鎘引起的小鼠發(fā)育毒性[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2012年

6 趙玫;高溫聯(lián)合輻射對(duì)胚胎神經(jīng)發(fā)育毒性及腦熱應(yīng)激蛋白的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2004年

7 李小平;馬拉硫磷對(duì)小鼠神經(jīng)發(fā)育毒性的初步研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2006年

8 張艷;速滅威神經(jīng)發(fā)育毒性體外研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2009年

9 王佳;雙酚A對(duì)SD大鼠雄性生殖發(fā)育毒性及機(jī)制的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2006年

10 張雙玲;利用改良胚胎干細(xì)胞試驗(yàn)測(cè)定雙酚A和金屬鎘的胚胎發(fā)育毒性[D];武漢科技大學(xué);2016年

本文編號(hào)：2840119