吲哚胺2,3-雙加氧酶1(Indeleamine-2,3-dioxygenase,ID01)是一種含有亞鐵血紅素的單體酶。催化色氨酸-犬尿氨酸途徑分解代謝的限速酶,通過氧化裂解吲哚環(huán)上的2,3單鍵,催化色氨酸代謝產(chǎn)生犬尿氨酸,喹啉酸等具有細(xì)胞毒性的代謝產(chǎn)物。研究顯示IDO1可能是治療人類多種重大疾病的潛在藥物靶點(diǎn),如腫瘤、白內(nèi)障,神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其他一些色氨酸代謝異常的疾病。研發(fā)抑制劑作為相關(guān)治療藥物具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。IDO1由兩個(gè)α螺旋結(jié)構(gòu)域和位于兩結(jié)構(gòu)域中的亞鐵血紅素組成,其中大結(jié)構(gòu)域包含兩個(gè)催化口袋(末端血紅素位點(diǎn)的結(jié)合口袋A和朝向血紅素位點(diǎn)口袋B),底物可與IDO1在催化口袋內(nèi)發(fā)生氫鍵、鹽橋、疏水等作用,很多已經(jīng)報(bào)道的IDO1抑制劑都是通過與A,B 口袋結(jié)合。雖然許多的IDO1抑制劑已經(jīng)被報(bào)道發(fā)現(xiàn),但目前只有9個(gè)IDO1抑制劑進(jìn)入了臨床研究。本實(shí)驗(yàn)以4-苯基咪唑(4-PI)為參考,結(jié)合藥物設(shè)計(jì)的基本原理,設(shè)計(jì)合成了一系列以2-苯基噻二唑(2-phenyl-1,3,4-thiadiazole)為母核的衍生物。在此母核基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改變得到54個(gè)4-PI衍生物(A-D系列)及13個(gè)其他母核的化合物(E-G系列)。并且對(duì)已合成的化合物的IDO1抑制活性進(jìn)行評(píng)價(jià),得到化合物對(duì)IDO抑制的抑制率,同時(shí)對(duì)構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了分析。其中,A-D系列化合物主要是通過改變不同的雜環(huán),E-G系列是參照相關(guān)文獻(xiàn)設(shè)計(jì)的3類不同的母核。結(jié)果顯示,對(duì)IDO1抑制活性較好的是A系列化合物,其雜環(huán)部分為噻二唑。所有已合成的化合物中,化合物A40對(duì)IDO的抑制效果最好,當(dāng)藥物濃度為20μM時(shí)對(duì)IDO的抑制率可達(dá)到36%。但遺憾的是,整體來看,這些化合物對(duì)IDO1的活性都不佳。需進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)活性更好的化合物。
【學(xué)位單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914;R96
【部分圖文】：

線晶體結(jié)構(gòu)研究證實(shí)，ＩＤ０１由兩個(gè)ａ螺旋結(jié)構(gòu)域和位于兩個(gè)結(jié)構(gòu)域中的亞鐵血紅素??組成。其中大結(jié)構(gòu)域包含兩個(gè)催化口袋，催化活性口袋具有高度親脂性［２］，由口袋Ａ??和口袋Ｂ組成。底物可與ＩＤ０１在催化口袋內(nèi)發(fā)生氫鍵、鹽橋、疏水等作用（圖１），??底物和產(chǎn)物的出入由大結(jié)構(gòu)域上３６０－３８０殘基構(gòu)成的柔性環(huán)控制［３］。ＩＤ０１基因啟動(dòng)??子中含有兩個(gè)干擾素刺激反應(yīng)元件（ＩＳＲＥ）及ＧＡＳ元件分別識(shí)別ＬＲＦ－ｌ（ＩＦＮ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ??ｆａｃｔｏｒ?１）因子及活化?ＳＴＡＴ－ｌ（Ｓｉｇｎａｌ?ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ?ａｎｄ?ａｃｔｉｖａｔｏｒ?ｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?１）。人體內(nèi)調(diào)??控ＩＤＯｌ表達(dá)的主要為ＩＦＮ－丫等一些細(xì)胞因子［４］。體外的研究表明，ＩＦＮ－ｙ激活ＩＤ０１??具有時(shí)間、劑量依賴性［５］。其他的炎性因子，如ＩＦＮ－ｕ．ＩＦＮ－卩及ＬＰＳ也可誘導(dǎo)ＩＤ０１??表達(dá)，但誘導(dǎo)效果不如ＩＦＮ－Ｙ［６］。還有些細(xì)胞因子能對(duì)ＩＤ０１的表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，??例如轉(zhuǎn)化生長因子Ｐ（ＴＧＦ－Ｐ）、ＩＬ－４和ＩＬ－６能下調(diào)ＩＤＯｌ的表達(dá)［４］。??Ｐｏｃｋｅｔ?Ａ?Ｓｗ?）／ｒ．Ｇｉｙ２６２．?ｌｙｔ?ｊ?２６?＼＇；ｉｉ?１?＞（）．Ｐｈｅｌ６３．Ｐｈｅｌ６４．ＵＭｉ２？?４????Ｐｃ？ｃｋｅｔ?Ｂ?Ｓｅｒ２６５．Ｐｈｅ２２６．?Ｐｈｃ＊２２７／？（ｉｕ２５１．１３ｅ３５４??ｒ?Ｉ?Ｉ?ｔｔ７??纖，、＇Ｃ?＃??Ｔｈｅ?ｍ?ｅｍｉｌ?ｓｔｒｕｃｌｉｕｅ?ｏｌ?ｈｕｍ：ｕｉ?ＩＤＯ??圖１?ＩＤＯｌ的三維結(jié)構(gòu)及４－ＰＩ與ＩＤＯｌ結(jié)合的作用位點(diǎn)［７＿８］??１．１．１?ＩＤＯｌ的同工酶??ＩＤ０１有２個(gè)同工酶

圖１．２．１．１色氨酸類衍生物抑制劑??．１．２醌和亞氨基醌作為骨架的抑制劑??含有醌和亞醌類結(jié)構(gòu)的抑制劑化合物對(duì)ＩＤ０１顯示了高活性的抑制作用［６１＿６３］，的是，對(duì)于ＴＤＯ，已在１９６１年，具有氧化還原活性的化合物兒茶酸，氫醌，對(duì)７??

第一章?引言?ｎ引哚胺２，３－雙加氧酶１抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性評(píng)價(jià)??醌，Ｌ－二羥基苯丙氨酸和Ｌ－腎上腺素被描述為其抑制劑，對(duì)于ＩＤ０１，甲萘醌（９）和相??關(guān)醌化合物的活性于２００６年首次報(bào)道在專利文獻(xiàn)中，醌既可以通過與酶的活性部位??特異性相互作用［６４］或通過氧化還原循環(huán)與還原輔因子特異性相互作用來抑制ＩＤ０１??的表達(dá)，或通過與親核氨基酸側(cè)鏈發(fā)生反應(yīng)抑制ＩＤ０１的表達(dá)［６３］。??含有醌和亞醌類結(jié)構(gòu)的化合物除了具有提供ＩＤ０１抑制劑作用外，在一些文章也??有報(bào)道這類化合物具有細(xì)胞抑制作用［６３＿＠。一篇文章報(bào)道，相比酶測(cè)定法，在細(xì)胞試??驗(yàn)中，醌抑制劑減少了?２－３個(gè)數(shù)量級(jí)。接下來，越來越多的文章報(bào)道支持了這一說法。??通過小鼠黑素瘤模型的體內(nèi)數(shù)據(jù)，甲萘醌（９）顯示具有減少腫瘤體積和ＩＤ０１介導(dǎo)??的功效，一些苯并呋喃醌類化合物（１０）中表示出不損壞微管和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的??作用，不產(chǎn)生氧化應(yīng)激可測(cè)量水平，并且不誘導(dǎo)細(xì)胞毒性，與（３－拉帕醌（１１）不同［６６１??醌類化合物結(jié)構(gòu)上高度多樣化，但是醌類化合物與ＩＤ０１發(fā)揮抑制活性作用的具體結(jié)??合模式仍然是有待深究的問題。??ＯＨ?〇??０?０
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 謝啟超;王玲俐;朱波;王亞麗;顧健滕;陳正堂;;IDO基因轉(zhuǎn)染對(duì)小鼠Lewis肺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的影響研究[J];重慶醫(yī)學(xué);2007年20期

本文編號(hào)：2838920