實(shí)驗(yàn)?zāi)康碾S著納米藥物載藥系統(tǒng)(NDDS)受到越來(lái)越多的關(guān)注,也暴露出許多問(wèn)題,當(dāng)納米載藥系統(tǒng)進(jìn)入機(jī)體后,很容易被機(jī)體的內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng),尤其是肝臟中的巨噬細(xì)胞所吞噬,致使藥物不能有效的到達(dá)病灶部位。為了避免系統(tǒng)循環(huán)給藥的納米載體在體內(nèi)被吞噬的命運(yùn),本課題利用紫杉醇為模型藥物,利用生物可降解材料PLGA將其制備成納米顆粒,探討采用氯磷酸鈉清除機(jī)體中的巨噬細(xì)胞,尤其是肝臟中的巨噬細(xì)胞后對(duì)納米顆粒體內(nèi)分布情況的影響,以期提高藥物在血液中的濃度,改善分布特征,增強(qiáng)納米制劑的療效。本課題擬制備紫杉醇納米顆粒,然后利用氯磷酸鈉脂質(zhì)體清除巨噬細(xì)胞的特點(diǎn),擺脫易被清除的命運(yùn),提高藥物濃度,增加長(zhǎng)循環(huán),增加生物利用度。研究方法1)以紫杉醇(PTX)為模型藥物,以PLGA為囊材,采用改良的W/O/W方法制備PTX-PLGA納米顆粒。2)利用薄膜蒸發(fā)法制備氯膦酸鈉脂質(zhì)體。3)以小鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?分別于不同時(shí)間點(diǎn)(day1-day14)小鼠尾靜脈注射制備的脂質(zhì)體,取小鼠肝臟以及脾臟制備單細(xì)胞,流式染色FACS分析不同時(shí)間點(diǎn)的小鼠肝臟以及脾臟內(nèi)巨噬細(xì)胞的清除情況。以小鼠為動(dòng)物模型,采用HPLC檢測(cè)注射氯膦酸鈉脂質(zhì)體后,紫杉醇納米顆粒血藥濃度以及組織分布的影響。4)以腫瘤小鼠為動(dòng)物模型,檢測(cè)注射氯膦酸脂質(zhì)體后,紫杉醇納米顆粒的抗腫瘤效果的影響。以及檢測(cè)對(duì)肝腎功能的影響。結(jié)果1)通過(guò)w/o/w的方法制備的紫杉醇PLGA納米顆粒,可制備出較包封率較好的PTX-PLGA納米粒。2)通過(guò)制備的脂質(zhì)體的效率來(lái)看,86mg卵磷脂,8mg膽固醇,以及10ml的氯仿得到的脂質(zhì)體清除效率最好3)我們利用制得的脂質(zhì)體,結(jié)果表明通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn),注射氯磷酸鈉脂質(zhì)體后,肝臟以及脾臟中巨噬細(xì)胞清除效果明顯,第一天清除效果最佳。4)藥動(dòng)學(xué)及組織分布結(jié)果表明,清除掉巨噬細(xì)胞后,納米顆粒在體內(nèi)消除速度變慢,半衰期明顯延長(zhǎng),更少的在肝臟以及脾臟中聚集,更多的分布在血液中,增加了長(zhǎng)循環(huán)5)藥效學(xué)研究結(jié)果表明,經(jīng)過(guò)清除巨噬細(xì)胞之后,納米顆粒表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤效果,腫瘤體積,重量明顯減小。血液檢測(cè)指標(biāo)顯示:清除巨噬細(xì)胞后,藥物更少在肝臟積累,降低了對(duì)肝臟的損傷。結(jié)論通過(guò)制備的氯磷酸鈉脂質(zhì)體可以清除肝臟與脾臟的巨噬細(xì)胞,可以提高以紫杉醇為模型藥物,制備的納米藥物的生物利用度,本課題提出以清除巨噬細(xì)胞,降低巨噬細(xì)胞對(duì)納米顆粒的吞噬的特點(diǎn),避開(kāi)肝臟對(duì)藥物的吞噬效果,提高藥物的半衰期,有利于發(fā)揮長(zhǎng)循環(huán)的特點(diǎn)。
【學(xué)位單位】：泰山醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R943;R965
【部分圖文】：

36附 圖圖1 紫杉醇納米顆粒的物理表征 A為紫杉醇納米顆粒電鏡圖；B為紫杉醇納米顆粒電位圖，C為紫杉醇納米顆粒粒徑圖，D為紫杉醇原料藥與納米顆粒體外釋放曲線圖2 氯磷酸鈉的物理表征 A為氯磷酸鈉脂質(zhì)體電鏡圖。B為氯磷酸鈉脂質(zhì)體粒徑圖。C為氯磷酸鈉脂質(zhì)體體外釋放圖

圖1 紫杉醇納米顆粒的物理表征 A為紫杉醇納米顆粒電鏡圖；B為紫杉醇納米顆粒電位圖，C為紫杉醇納米顆粒粒徑圖，D為紫杉醇原料藥與納米顆粒體外釋放曲線圖2 氯磷酸鈉的物理表征 A為氯磷酸鈉脂質(zhì)體電鏡圖。B為氯磷酸鈉脂質(zhì)體粒徑圖。C為氯磷酸鈉脂質(zhì)體體外釋放圖

泰山醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文 37圖3 靜脈注射氯膦酸鈉脂質(zhì)體后肝臟巨噬細(xì)胞的評(píng)估。A為巨噬細(xì)胞在肝臟中的流式細(xì)胞術(shù)分析策略；B為肝臟巨噬細(xì)胞在不同時(shí)間內(nèi)的百分比；C為脾臟中巨噬細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)分析策略；D為脾臟巨噬細(xì)胞在不同時(shí)間的百分比。
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本文編號(hào)：2838563