本論文工作分為兩個(gè)部分:1.以組蛋白去乙�；�(HDACs)抑制劑為骨架結(jié)構(gòu)的雙靶點(diǎn)美金剛衍生物的設(shè)計(jì)、合成及初步生物活性評(píng)價(jià);2.抗腫瘤藥物西達(dá)本胺的合成工藝優(yōu)化及其衍生物的設(shè)計(jì)、合成和初步生物活性評(píng)價(jià)。近年來很多研究表明表觀遺傳修飾在神經(jīng)退行性疾病中扮演著重要角色,而其中HDACs在與阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者的認(rèn)知相關(guān)的基因表達(dá)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中具有重要的調(diào)控作用,為AD的治療研究提供了新的藥物靶點(diǎn)。但不同類型的HDACs在AD認(rèn)知功能變化中的具體作用和神經(jīng)保護(hù)或神經(jīng)毒性作用都各不相同,其中HDAC2和HDAC6在AD的發(fā)生、發(fā)展過程中的重要作用最被廣泛研究。另外HDACs廣譜抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用也受限于其較大的副作用,所以HDACs亞型選擇性抑制劑的研究對(duì)AD和腫瘤治療領(lǐng)域具有重大意義。但是,對(duì)于像AD和腫瘤這樣的復(fù)雜疾病,針對(duì)單一作用靶點(diǎn)的藥物往往不能對(duì)此類疾病產(chǎn)生很好的治療效果。因此,對(duì)復(fù)雜疾病機(jī)制網(wǎng)絡(luò)的多個(gè)靶點(diǎn)、多個(gè)節(jié)點(diǎn)蛋白同時(shí)干預(yù),從而調(diào)控整個(gè)疾病機(jī)制網(wǎng)絡(luò)的多靶點(diǎn)藥物將會(huì)是更優(yōu)的治療策略。鹽酸美金剛是目前唯一上市的用于治療AD的N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)拮抗劑,也是近十五年來唯一上市的抗AD藥物。本課題組基于HDACs抑制劑的藥效團(tuán)模型,以美金剛的結(jié)構(gòu)骨架為Cap基團(tuán),不同類型脂肪鏈和芳香鏈作為L(zhǎng)inker,以羥肟酸、苯甲酰胺或巰基作為ZBG,設(shè)計(jì)、合成了 32個(gè)新型HDACs-NMDAR雙靶點(diǎn)抗AD的美金剛衍生物。經(jīng)過初步的體外活性評(píng)價(jià),我們發(fā)現(xiàn)了具有較好NMDAR-HDAC雙靶點(diǎn)抑制活性的苗頭化合物9d,具有一定的HDAC6選擇性抑制作用,同時(shí)它還保持了與美金剛相當(dāng)?shù)腘MDAR拮抗活性,對(duì)這兩個(gè)靶點(diǎn)的抑制活性保持在同一數(shù)量級(jí),并對(duì)H2O2損傷的PC12細(xì)胞表現(xiàn)出很強(qiáng)的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用(水溶性維生素E的30倍),且可以很好地通過血腦屏障,可以作為潛在的抗AD雙靶點(diǎn)藥物。此外,我們還篩選出了具有較好HDACs抑制活性的異羥肟酸類化合物12b和苯甲酰胺類化合物13b,它們都具有很高的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性。我們不僅設(shè)計(jì)并篩選出了抗AD或腫瘤的活性化合物,更是驗(yàn)證了這是一種更高效率的抗AD或腫瘤藥物的研究思路。此外,我們還對(duì)我國(guó)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤藥物西達(dá)本胺(Chidamide,商品名愛譜沙/Epidaza)進(jìn)行了工藝和衍生物的研究。國(guó)內(nèi)外對(duì)西達(dá)本胺的合成工藝研究較少,現(xiàn)有的合成工藝仍有較大優(yōu)化空間。優(yōu)化后的總收率由原研工藝的29%提升為47%,并大大縮短了反應(yīng)時(shí)間,降低了生產(chǎn)成本。為進(jìn)一步尋找更高選擇性、更低副作用的候選藥物,并進(jìn)一步闡明西達(dá)本胺的構(gòu)效關(guān)系,本研究從苯甲酰胺類HDACs抑制劑的構(gòu)效關(guān)系入手,在原結(jié)構(gòu)的游離氨基對(duì)位引入不同的芳香取代基去占據(jù)HDACs活性口袋中的14 A空腔,以期獲得對(duì)HDAC1具有更高選擇性和抑制活性的新型衍生物。據(jù)此設(shè)計(jì)、合成了 12個(gè)新型西達(dá)本胺的衍生物,且該衍生并不在專利保護(hù)的范圍之內(nèi)。然而,在后期的體外HDACs抑酶活性和體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性評(píng)價(jià)中,所有衍生物皆表現(xiàn)出比西達(dá)本胺較差的HDACs抑制活性和抗腫瘤活性。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914
【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
符號(hào)說明
第一章 前言
    第一節(jié) 組蛋白去乙酰化酶
        1.1 表觀遺傳修飾
        1.2 組蛋白去乙�；�
        1.3 組蛋白去乙酰化酶抑制劑
    第二節(jié) 組蛋白去乙�；概c阿爾茨海默病
        2.1 阿爾茨海默病現(xiàn)狀
        2.2 Class Ⅰ HDACs與AD
        2.3 ClassⅡHDACs與AD
        2.4 Class Ⅲ HDACs(SIRTs)與AD
    第三節(jié) 多靶點(diǎn)設(shè)計(jì)策略
        3.1 多靶點(diǎn)設(shè)計(jì)策略
        3.2 HDACs抑制劑與多靶點(diǎn)設(shè)計(jì)
第二章 以HDACs抑制劑為骨架的雙靶點(diǎn)美金剛衍生物的設(shè)計(jì)、合成和生物活性評(píng)價(jià)
    第一節(jié) 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)思路
    第二節(jié) 目標(biāo)化合物的合成及結(jié)構(gòu)確證
        2.1 合成路線
        2.2 實(shí)驗(yàn)部分
            2.2.1 目標(biāo)化合物3a-3d和4a-4d的合成
            2.2.2 目標(biāo)化合物6a-6c和7a-7c的合成
            2.2.3 目標(biāo)化合物9a-9d和10a-10d的合成
            2.2.4 目標(biāo)化合物12a-12d、13a-13d和14a-14b的合成
    第三節(jié) 目標(biāo)化合物的活性評(píng)價(jià)和構(gòu)效關(guān)系討論
        3.1 實(shí)驗(yàn)方法和原理
            3.1.1 體外HDACs抑酶活性實(shí)驗(yàn)
            3.1.2 體外NMDAR拮抗活性評(píng)價(jià)
            3.1.3 細(xì)胞保護(hù)活性篩選
            3.1.4 體內(nèi)血腦屏障通透性評(píng)價(jià)
            3.1.5 體外抗腫瘤細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)
        3.2 活性評(píng)價(jià)結(jié)果與討論
            3.2.1 化合物對(duì)HeLa細(xì)胞核提取物的抑制活性和構(gòu)效關(guān)系討論
            3.2.2 目標(biāo)化合物對(duì)HDACs亞型選擇性實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
            3.2.3 目標(biāo)化合物對(duì)NMDAR的拮抗活性評(píng)價(jià)結(jié)果和討論
            3.2.4 化合物的細(xì)胞保護(hù)活性篩選結(jié)果與討論
            3.2.5 體內(nèi)血腦屏障通透性評(píng)價(jià)結(jié)果與討論
            3.2.6 化合物體外抗增殖活性結(jié)果與討論
    第四節(jié) 總結(jié)與展望
第三章 抗腫瘤藥物西達(dá)本胺的合成工藝優(yōu)化及其衍生物的設(shè)計(jì)、合成和活性評(píng)價(jià)
    第一節(jié) 西達(dá)本胺的合成工藝優(yōu)化
        1.1 背景介紹
        1.2 合成工藝研究
            1.2.1 合成路線的比較與分析
            1.2.2 合成工藝的優(yōu)化設(shè)計(jì)
        1.3 實(shí)驗(yàn)部分
            1.3.1 試劑和儀器
            1.3.2 3-吡啶丙烯酸(2)的合成
            1.3.3 4-[N-(吡啶-3)-丙烯酰胺甲基]苯甲酸(3)的合成
            1.3.4 西達(dá)本胺(4)的合成
        1.4 總結(jié)與展望
    第二節(jié) 西達(dá)本胺衍生物的設(shè)計(jì)、合成和活性評(píng)價(jià)
        2.1 衍生物的設(shè)計(jì)思路
        2.2 衍生物的合成
            2.2.1 合成路線
            2.2.2 實(shí)驗(yàn)部分
        2.3 衍生物的初步活性評(píng)價(jià)
            2.3.1 實(shí)驗(yàn)方法和原理
            2.3.2 活性評(píng)價(jià)結(jié)果與討論
        2.4 總結(jié)與展望
參考文獻(xiàn)
附錄 部分化合物的圖譜數(shù)據(jù)
致謝
攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文
附件

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2834069