目的:本課題旨在運(yùn)用現(xiàn)代制劑技術(shù)的理論和方法,研制鹽酸羅沙替丁醋酸酯(ROX)脈沖遲釋片。考察該藥物在大鼠腸道的吸收特性;優(yōu)選最佳制劑處方并建立該藥物的含量測定方法;進(jìn)行家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)初步研究,為鹽酸羅沙替丁醋酸酯新劑型的研發(fā)給予基本參考;為研發(fā)治療消化性潰瘍疾病的制劑提供更加符合當(dāng)代用藥需求的新思路。方法:1、鹽酸羅沙替丁醋酸酯大鼠小腸吸收的研究根據(jù)大鼠腸道的生理狀況與人相似的特點(diǎn),運(yùn)用大鼠在體腸循環(huán)法,通過改變藥物濃度以及不同的腸段,考察了鹽酸羅沙替丁醋酸酯在大鼠腸道的吸收情況,并運(yùn)用SPSS軟件對不同腸段的吸收系數(shù)進(jìn)行了分析。建立了紫外雙波長法測定循環(huán)液中鹽酸羅沙替丁醋酸酯以及酚紅的含量。2、鹽酸羅沙替丁醋酸脈沖遲釋片制備工藝和處方研究根據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則確定了該制劑的體外釋放度測定方法,并制定了體外釋藥行為的評價(jià)方法。通過單因素考察確定片芯的處方。通過考察溶出介質(zhì)、溶出方法以及不同轉(zhuǎn)速對脈沖遲釋片釋放行為的影響,確定合適的溶出條件。采用粉末直接壓片法,在對各種輔料進(jìn)行單因素考察的基礎(chǔ)上,應(yīng)用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法對制劑處方進(jìn)行篩選優(yōu)化,制定最佳制劑處方。并利用相似因子法自制脈沖遲釋片進(jìn)行釋放均一性、工藝重現(xiàn)性進(jìn)行考察。3、HPLC法測鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖遲釋片的含量利用HPLC測定鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖遲釋片的含量。4、藥物動(dòng)力學(xué)的初步研究建立了HPLC測定家兔體內(nèi)鹽酸羅沙替丁血藥濃度的分析方法;分別給家兔灌服鹽酸羅沙替丁醋酸酯普通片和脈沖遲釋片,利用DAS2.1.1軟件分析鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖遲釋片和普通片在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)并進(jìn)行比較。結(jié)果:1、鹽酸羅沙替丁醋酸酯在不同濃度下吸收速率常數(shù)無顯著性差異,在不同腸段間吸收速率常數(shù)具有顯著性差異,其吸收百分率順序?yàn)槭改c空腸回腸結(jié)腸;鹽酸羅沙替丁醋酸酯在大鼠腸道的吸收情況為一級動(dòng)力學(xué)過程,吸收機(jī)理為被動(dòng)擴(kuò)散。2、確定了該脈沖遲釋片體外釋放度測定方法,為脈沖遲釋片處方篩選和優(yōu)化提供可靠的基本條件;片芯的處方為ROX(75mg)、CMS-Na(3%)、CC-Na(2%)、微粉硅膠(0.5%),后用乳糖加至90mg;確定鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖遲釋片的釋放度測定采用轉(zhuǎn)籃法,以pH6.8磷酸鹽緩沖液900ml為釋放介質(zhì),溫度控制在37℃±0.5℃,轉(zhuǎn)速為100r/min。優(yōu)選的最佳脈沖包衣處方總重量為400 mg,其中HPMC用量為164.14 mg,PVP用量為67.54 mg,EC用量為126.67mg,乳糖用量41.67 mg,預(yù)測OD值為0.8374。釋放均勻性及工藝重現(xiàn)性的相似因子值均滿足50≤?_2≤100。3、本文建立的測定脈沖遲釋片中鹽酸羅沙替丁醋酸酯的HPLC法快速、準(zhǔn)確、重復(fù)性好,為制劑質(zhì)量控制提供了準(zhǔn)確、精密的方法。4、藥動(dòng)學(xué)研究表明鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖遲釋片在家兔體內(nèi)呈雙室模型分布,其主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù):k_a=1.93h~(-1),t_(1/2(β))=0.747h,t_(max)=3.0h,C_(max)=8.7013μg/mL,AUC_(0→t)=16.842μg·h/mL,MRT=3.241h。普通片主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為:k_a=11.342h~(-1),t_(1/2(β))=0.747h,t_(max)=0.75h,C_(max)=10.0387μg/mL,AUC_(0→t)=14.230μg·h/mL,MRT=0.139h。結(jié)論:本課題對鹽酸羅沙替丁醋酸酯大鼠腸道吸收特性進(jìn)行了研究,結(jié)果表明,鹽酸羅沙替丁醋酸酯在大鼠整個(gè)腸段均有較好吸收,因此,將其研制成具有時(shí)滯效應(yīng)的脈沖遲釋制劑具有可行性;所研制的鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖遲釋體外釋藥行為及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合既定要求。藥動(dòng)學(xué)初步研究方面,脈沖制劑的各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均優(yōu)于普通制劑。
【學(xué)位單位】：湖北中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

圖 1-1 紫外吸收光譜曲線1.空白腸循環(huán)液；2.ROX；3.酚紅Fig.1-1 UV absorption spectrum curve.blank intestinal circulation fluid；2.ROX；3.phenol r

圖 1-2 ROX 線性關(guān)系Fig.1-2 The linear relationship of nicorandil（n = 5）度試驗(yàn)取 ROX 和酚紅標(biāo)準(zhǔn)貯備液適量，配制成 ROX

12酚紅在濃度范圍 10.2～61.2μg/mL 內(nèi)有良好的線性關(guān)系。線性關(guān)系見圖1-3。圖 1-3 酚紅線性關(guān)系Fig.1-3 The linear relationship of Phenol red（n=3）2.3.3 精密度試驗(yàn)量取酚紅標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液適量，用空白腸循環(huán)液溶解并稀釋至酚紅濃度分別為 10.2、20.4、40.8 μg/mL 的標(biāo)準(zhǔn)溶液各 5 份，按“2.3.1 酚紅濃度的測定”項(xiàng)方法于一日之內(nèi)分別重復(fù)測定 5 次，記錄吸光度值，計(jì)算日內(nèi)精密度，測定 3 天，計(jì)算日間精密度。結(jié)果表明：該試驗(yàn)的方法中，濃度酚紅的日內(nèi)精密度 RSD 值均小于 2.0%，日間精密度 RSD 值小于 3.0%，符合測定需求。試驗(yàn)計(jì)算數(shù)據(jù)見表 1-5。表 1-5 酚紅精密度試驗(yàn)結(jié)果（n = 5）Tab.1-5 The precision test o

【參考文獻(xiàn)】

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1 李金枝;馮金瑞;何恬;林曉;;粉末直接壓片技術(shù)及其輔料的應(yīng)用與研究現(xiàn)狀[J];中國新藥雜志;2015年21期

2 杜玉鳳;;分析胃、十二指腸潰瘍內(nèi)科的治療[J];臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志;2015年21期

3 張字城;李新霞;李琳琳;;動(dòng)物腸吸收模型在藥物研發(fā)中的應(yīng)用[J];醫(yī)學(xué)綜述;2015年05期

4 李冰;楊秀麗;楊濱;鄭艷;;格列吡嗪小腸吸收機(jī)制的研究[J];中南藥學(xué);2014年08期

5 黃建權(quán);呂俊玲;胡欣;;羅沙替丁醋酸酯藥理作用與臨床評價(jià)[J];中國新藥雜志;2014年14期

6 譚建榮;;消化性潰瘍的病理生理學(xué)及治療研究進(jìn)展[J];吉林醫(yī)學(xué);2014年03期

7 王淑貞;趙雪萍;;消化性潰瘍的藥物治療[J];中國醫(yī)藥指南;2013年21期

8 尹江燕;陳道榮;;消化性潰瘍藥物治療的進(jìn)展[J];醫(yī)學(xué)綜述;2013年11期

9 黎迎;陸洋;杜守穎;馬勇;徐攀;;脈沖給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展[J];藥學(xué)實(shí)踐雜志;2012年05期

10 劉春平;全向陽;王超;;粉末直接壓片法概述及其應(yīng)用思考[J];北方藥學(xué);2012年09期

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1 馮敏;尼可地爾脈沖遲釋片制備及其體內(nèi)外釋藥研究[D];湖北中醫(yī)藥大學(xué);2016年

2 王恩禹;藥物小腸吸收能力評價(jià)方法研究[D];浙江大學(xué);2012年

3 周娜;鹽酸羅沙替丁醋酸酯凝膠骨架片的制備及釋放機(jī)理研究[D];沈陽藥科大學(xué);2004年

本文編號(hào)：2831605