喹啉結(jié)構(gòu)具有廣泛的生物活性,是眾多創(chuàng)新藥物發(fā)展的核心骨架,其中以喹啉為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的Top I抑制劑是當前抗腫瘤藥物的研究熱點。喜樹堿作為第一個天然源喹啉類Top I抑制劑,具有廣譜的抗腫瘤活性,主要用于結(jié)腸癌、卵巢癌、肝癌、骨癌及白血病的治療。截止目前,已有大量的喜樹堿類衍生物被合成,其中應(yīng)用于臨床的有:拓撲替康、伊立替康和貝洛替康,而且有11個候選化合物已進入臨床前期研究。盡管具有很好的選擇性和特異性,但是喜樹堿及其衍生物存在穩(wěn)定性差、藥效短、易產(chǎn)生耐藥性及毒副作用大等缺點,這在一定程度上促進了非喜樹堿類Top I抑制劑的開發(fā)。目前非喜樹堿類Top I抑制劑主要包括兩類:茚并異喹啉、ARC-111,其中已有高活性分子NSC 725776和NSC 724998進入臨床研究階段。相對于喜樹堿,非喜樹堿類Top I抑制劑具備以下優(yōu)點:(1)可人工合成,簡單易得,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定;(2)抗腫瘤譜與喜樹堿不同;(3)藥物作用時間更加持久;(4)可以抵抗拓撲替康、伊立替康等喜樹堿類TopI抑制劑引起的耐藥和多藥耐藥。本文分別以喜樹堿、ARC-111、NSC 743400為先導化合物,在其構(gòu)效關(guān)系研究基礎(chǔ)上,進行設(shè)計、合成和抗腫瘤活性研究,具體分為如下四部分:1.緒論緒論部分對喹啉類Top I抑制劑的作用機制、設(shè)計合成、抗腫瘤活性的研究進展進行概述。2.雙磷酰化喜樹堿衍生物的設(shè)計、合成與抗腫瘤活性及作用機制研究將藥物制備成前藥的形式可以有效改善藥物自身的理化性質(zhì),并提高其在體內(nèi)的生物利用度,其中藥物的雙磷酰化是前藥的一種重要形式。本章將磷酸酯這一藥物分子上常用的活性官能團與喜樹堿氨基酸酯通過多組分反應(yīng)的方式結(jié)合,得到結(jié)構(gòu)新穎的喜樹堿衍生物,并進行體內(nèi)、外抗腫瘤活性測試及抗腫瘤機制研究。活性測試表明,化合物B-07的細胞毒活性優(yōu)于伊立替康,對人肺腺癌細胞(A549)的IC_(50)值為0.391μM;抗腫瘤機制實驗表明,化合物B-07能夠有效抑制Top I活性,并通過誘導細胞周期阻滯和細胞凋亡來抑制癌細胞生長。3.氟化苯并萘啶酮類衍生物的設(shè)計合成與抗腫瘤活性研究氟以其獨特的電負性和原子半徑在藥物設(shè)計和開發(fā)中占據(jù)著愈加重要的作用,根據(jù)近年來藥物的開發(fā)經(jīng)驗和構(gòu)效關(guān)系得出:氟或含氟基團能夠?qū)Ψ肿又械臍湓印⒓谆M行替代,同時對羰基、羥基和氰基有一定的功能模擬性。進一步研究表明,氟或含氟基團在藥物分子中的合理引入能有效改變分子構(gòu)象、pKa、藥物生物利用度、膜通透性、代謝途徑以及藥代動力學特征,并且還能增強其與靶標蛋白的相互作用力,從而對藥物的生物活性產(chǎn)生重要的影響。本章以Edmond J.LaVoie課題組發(fā)現(xiàn)的高效Top I抑制劑ARC-111為先導分子,在其構(gòu)效關(guān)系研究基礎(chǔ)上,將ARC-111分子的8位或(和)9位進行氟化修飾,同時改變C環(huán)內(nèi)酰胺側(cè)鏈取代基,設(shè)計合成一系列氟化衍生物,并進行抗腫瘤活性研究�；钚詼y試表明,化合物4d的細胞毒活性優(yōu)于拓撲替康,其對人非小細胞肺癌A549細胞的IC_(50)值達到0.00481μM。4.穩(wěn)定氮氧自由基標記的茚并異喹啉類化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與抗腫瘤活性研究研究表明,氮氧自由基本身具有一定的腫瘤抑制活性,且能夠作為運輸工具穿透細胞膜,而自身不會誘導基因突變或致癌。用氮氧自由基對藥物進行自旋標記不僅可以增強其抗腫瘤活性,而且能夠改善其脂溶性,使藥物更易穿過細胞膜到達靶點;氮氧自由基還能夠降低母體化合物的細胞毒性,這在一定程度上與其清楚體內(nèi)藥物代謝殘留的自由基產(chǎn)物有關(guān)。本章在分析茚并異喹啉類分子構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上,在內(nèi)酰胺側(cè)鏈上通過酰胺鍵引入氮氧自由基分子,利用此策略設(shè)計合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的穩(wěn)定氮氧自由基標記的茚并異喹啉類衍生物,以尋求更具有成藥性的抗腫瘤分子。活性測試表明,化合物X22的細胞毒活性與拓撲替康相當,其對人乳腺癌細胞(MCF-7)的IC_(50)值為0.323μM。
【學位單位】：蘭州大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R91;R96
【部分圖文】：

苯并萘啶酮類化合物是繼喜樹堿之后發(fā)現(xiàn)的一類重要的非喜樹堿類 TopI 抑制劑，其結(jié)構(gòu)包含喹啉環(huán)、苯環(huán)，內(nèi)酰胺側(cè)鏈三部分，具有高效的 Top I 抑制作用和細胞毒活性，對肺癌、胰腺癌等高發(fā)性腫瘤具有良好的治療作用[6]，是癌癥治療中極具前景的含喹啉骨架的抗腫瘤分子。苯并萘啶酮類 Top I 抑制劑代表化合物是 ARC-111（4），最初由 Edmond J. LaVoie 課題組[7]為改善生物堿類 TopI抑制劑小檗堿的溶解性，在 C 環(huán)插入酰胺側(cè)鏈設(shè)計合成一系列衍生物，最后經(jīng)活性測試篩選得來。基于口服及腸外用藥后高效的抗腫瘤活性[8]，ARC-111 被認為是一種極具開發(fā)前景的非喜樹堿類 TopI 抑制劑。經(jīng)大量的研究發(fā)現(xiàn)，ARC-111及其衍生物對多種腫瘤細胞株(包括耐藥株)均有較強的抗增殖作用，其活性優(yōu)于SN-38 和拓撲替康，且不受常見的多藥耐藥蛋白 MDR1 或 BCRP 的影響[9]，表現(xiàn)出良好的開發(fā)和應(yīng)用前景。

圖 1-1 處于臨床應(yīng)用和研究階段的喹啉類 Topo I 抑制劑苯并萘啶酮類化合物是繼喜樹堿之后發(fā)現(xiàn)的一類重要的非喜樹堿類 TopI 抑制劑，其結(jié)構(gòu)包含喹啉環(huán)、苯環(huán)，內(nèi)酰胺側(cè)鏈三部分，具有高效的 Top I 抑制作用和細胞毒活性，對肺癌、胰腺癌等高發(fā)性腫瘤具有良好的治療作用[6]，是癌癥治療中極具前景的含喹啉骨架的抗腫瘤分子。苯并萘啶酮類 Top I 抑制劑代表化合物是 ARC-111（4），最初由 Edmond J. LaVoie 課題組[7]為改善生物堿類 TopI抑制劑小檗堿的溶解性，在 C 環(huán)插入酰胺側(cè)鏈設(shè)計合成一系列衍生物，最后經(jīng)活性測試篩選得來。基于口服及腸外用藥后高效的抗腫瘤活性[8]，ARC-111 被認為是一種極具開發(fā)前景的非喜樹堿類 TopI 抑制劑。經(jīng)大量的研究發(fā)現(xiàn)，ARC-111及其衍生物對多種腫瘤細胞株(包括耐藥株)均有較強的抗增殖作用，其活性優(yōu)于SN-38 和拓撲替康，且不受常見的多藥耐藥蛋白 MDR1 或 BCRP 的影響[9]，表現(xiàn)出良好的開發(fā)和應(yīng)用前景。

以喜樹堿為代表的 TopI 抑制劑可與 DNA-Top I 復合物以共價結(jié)合的方式形成三元復合物，這種三元復合物有效的將 Top I 轉(zhuǎn)化為細胞毒素。在正常情況下，游離的 Top I 與 Top I-DNA 復合物所形成的化學平衡向游離的 Top I 方向移動，但是由于 CPT-TopI-DNA 三元復合物的存在，化學平衡快速向三元復合物形成的方向移動，Top I 無法游離出來發(fā)揮作用，導致了不可逆轉(zhuǎn)的 DNA 鏈斷裂，阻滯了 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)的重組，最終致使細胞死亡[13]（圖 1-3b）。1.3 喜樹堿及其衍生物的研究進展喜樹堿，是在 1958 年由 Monroe E. Wall 等人從喜樹中提取分離出的一類含喹啉骨架的五元環(huán)生物堿[3]，對白血病以及其它實體瘤表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性。作為首個 Top I 抑制劑，喜樹堿揭示了新穎的抗腫瘤藥物靶點，引起眾多課題組的極大興趣，極大地促進了喜樹堿類衍生物的發(fā)展。根據(jù)已報道的喜樹堿結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究成果，并結(jié)合本課題組對喜樹堿結(jié)構(gòu)優(yōu)化

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1 徐小山;新型喹啉類TopI抑制劑的設(shè)計、合成與抗腫瘤活性研究[D];蘭州大學;2018年

本文編號：2830724