3D打印技術(shù)(3D printing technology)是基于“逐層打印,層層疊加”的原理,結(jié)合了三維模型設(shè)計(jì)數(shù)字軟件、計(jì)算機(jī)技術(shù)和新材料學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域的一種新型快速成形技術(shù)。具備高靈活性、工藝簡單、快速成型等優(yōu)勢(shì),為新型遞藥系統(tǒng)的研究開發(fā),提供了新的思路與途徑。本研究選用工作條件溫和的噴墨3D打印機(jī),以卡比多巴與左旋多巴為模型藥物,設(shè)計(jì)了同時(shí)具備雙相釋藥效果的復(fù)方卡比多巴雙層片,即同時(shí)包含速釋層與緩釋層,以起到服藥后速釋層迅速釋藥達(dá)到有效血藥濃度,緩釋層緩慢釋藥維持平穩(wěn)血藥濃度的治療效果。本文對(duì)卡比多巴與左旋多巴的理化性質(zhì)、溶解度、穩(wěn)定性及原輔料相容性作了研究,卡比多巴與左旋多巴均易溶于稀酸溶液中,且在稀酸中相對(duì)穩(wěn)定,DSC實(shí)驗(yàn)表明輔料與原料藥無相互作用。建立高效液相色譜法用于測定卡比多巴與左旋多巴的含量和體外釋放度�？ū榷喟蜐舛仍�5μg/mL~120μg/mL,左旋多巴濃度在20μg/mL~480μg/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好線性關(guān)系。左旋多巴的平均回收率為98.90%,卡比多巴的平均回收率為100.34%,RSD值均小于2%。在處方工藝研究中,通過測定粉體堆密度確定打印片的模型參數(shù),測定粉體的臨界相對(duì)濕度,確定打印工作環(huán)境濕度應(yīng)小于45%。以成型性、崩解時(shí)間及溶出度作為評(píng)價(jià)指標(biāo),單因素考察速釋層黏合劑種類與用量、稀釋劑的種類,最終確定處方量8%PVP k30作為黏合劑,8.6%MCC作為稀釋劑;以釋放度、成型性為評(píng)價(jià)指標(biāo),篩選緩釋層的黏合劑、骨架材料,星點(diǎn)效應(yīng)面法優(yōu)化黏合劑與緩釋材料的用量,最終確定以處方量13.56%HPMC K4M為緩釋骨架材料、6.57%CMC-Na為黏合劑。體外釋藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明制備的復(fù)方卡比多巴雙層片具有明顯的速釋與緩釋雙相釋藥效果:速釋層藥物在30min內(nèi)完全釋放,發(fā)揮速釋效果,繼而由緩釋層緩慢釋藥維持約6h而發(fā)揮長效作用,藥物在1h、3h、6 h的平均累積釋藥百分率分別為53%、72%、88%;釋藥曲線模型擬合度較高的為Ritger-Peppas方程,藥物釋放主要遵循Fick’s擴(kuò)散釋藥機(jī)制。用環(huán)境掃描電鏡對(duì)所制備的雙層片內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察,并與直接壓片藥片進(jìn)行比較,打印制備獲得的藥片孔隙較大,進(jìn)一步闡明了藥片的擴(kuò)散釋藥機(jī)制。復(fù)方卡比多巴雙層片的質(zhì)量考察結(jié)果表明,其外觀性狀、含量等均符合要求,平均硬度為20.23N。對(duì)雙層片進(jìn)行初步穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究,影響因素實(shí)驗(yàn)表明高溫條件下藥物穩(wěn)定;強(qiáng)光照下藥物稍有降解;高濕條件下藥片易受潮,顏色變深,外觀膨脹,質(zhì)地變軟;加速試驗(yàn)結(jié)果中,藥片表面顏色變深,出現(xiàn)少許黑斑點(diǎn),藥物含量稍有降低,結(jié)果表明藥片應(yīng)注意防潮,保存于陰涼、干燥及避光處。本文應(yīng)用3D打印技術(shù)制備得到的復(fù)方卡比多巴雙層片,兩層藥片之間黏結(jié)穩(wěn)定,無層裂現(xiàn)象,體外呈現(xiàn)雙相釋藥效果。與雙層壓片機(jī)制備雙層片的工藝相比,3D打印技術(shù)制備工藝簡便可控,重現(xiàn)性較好,更具靈活性,可用于雙層片的制備。
【學(xué)位單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R943;TP391.73
【部分圖文】：

為了提高藥物的治療效果、藥物的穩(wěn)定性以及患者劑的設(shè)計(jì)在組成和結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性上的要求也逐漸提高。3D 打D 軟件設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的模型，具備成型精度高、重復(fù)性好、快]。在計(jì)算機(jī)的輔助下用于制備含有不同釋藥模式的固體劑型，提高用藥的安全性，改善患者用藥的順應(yīng)性，提高治療效工藝上難以制備復(fù)雜模型的壁壘，為新穎有效的藥物制劑的設(shè)思路與新途徑。目前，在藥物制劑領(lǐng)域中，探究應(yīng)用的 3D 打化技術(shù)[22-24]、粉床噴墨打印技術(shù)[25-29]、常溫物料擠出技術(shù)[30-32-33]等。 8 月，美國 FDA 批準(zhǔn)了第一個(gè)基于 3D 打印技術(shù)制備的，用ritam(左乙拉西坦)口服速溶片，采用 Aprecia 公司的 ZipDose3D 1-1）生產(chǎn)得到的藥片內(nèi)部結(jié)構(gòu)疏松多孔，內(nèi)表面積高，可在的水，進(jìn)而提高了治療效果與患者的順應(yīng)性。

圖 1-2 3D 噴墨打印技術(shù)的工藝流程[81]Fig. 1-2 3D printing process.本文選擇卡比多巴與左旋多巴為模型藥物，應(yīng)用 3D 噴墨打印技術(shù)，參考相關(guān)文獻(xiàn)資料[82]，設(shè)計(jì)具有雙相釋藥系統(tǒng)的復(fù)方卡比多巴雙層片，以期達(dá)到快速釋藥達(dá)到治療首劑量或者是有效血藥濃度；并保持較長時(shí)間釋藥，維持平穩(wěn)持久的有效血藥濃度，以達(dá)到能快速緩解帕金森病癥狀，持久藥效的效果。主要研究內(nèi)容有：（1）復(fù)方卡比多巴雙層片處方前研究，體外分析方法的建立。（2）復(fù)方卡比多巴雙層片處方工藝研究，應(yīng)用單因素考察和星點(diǎn)效應(yīng)面方法對(duì)復(fù)方卡比多巴雙層片的速釋層和緩釋層處方進(jìn)行研究，同時(shí)對(duì) 3D 打印的打印工藝如鋪粉厚度、噴涂次數(shù)等工藝參數(shù)對(duì)于藥片成型的影響進(jìn)行研究，優(yōu)化片劑處方工藝。（3）復(fù)方卡比多巴雙層片體外釋藥特性考察。（4）復(fù)方卡比多巴雙層片質(zhì)量考察與初步穩(wěn)定性研究。

圖 2-1 不同介質(zhì)中原料藥的穩(wěn)定性Fig2-1. The stability test of carbidopa and levodopa in different dissolution media.2.2.1.4 卡比多巴、左旋多巴與輔料的相容性試驗(yàn)將卡比多巴原料藥、左旋多巴原料藥、兩個(gè)混合主藥與輔料(MCC、PVPk30、CMC-Na、HPMC K4M、預(yù)膠化淀粉)的物理混合物分別進(jìn)行 DSC 測試，考察卡比多巴、左旋多巴與輔料的相容性，為處方篩選提供依據(jù)。精密稱取約 10mg 的樣品于樣品池的空鋁坩堝中，均勻鋪散在坩堝底部，取另一空鋁坩堝作為參考池。按以下測試條件：N2為氣氛，升溫速率 10℃/min，溫度范圍 0~500℃進(jìn)行測試。結(jié)果見圖 2-2。

【參考文獻(xiàn)】

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1 張立武;寫旭;楊延濤;;鈦合金精密熱成形技術(shù)在航空航天的應(yīng)用進(jìn)展[J];航空制造技術(shù);2015年19期

2 劉珍;孫明杰;;首款3D打印抗癲癇藥物——Spritam[J];藥學(xué)研究;2015年09期

3 祖文;賈納;賽那;楊敏;顧艷麗;;帕金森病發(fā)病機(jī)制及治療藥物的研究進(jìn)展[J];北方藥學(xué);2015年07期

4 王嘉;;3D打印技術(shù)及其發(fā)展現(xiàn)狀[J];包頭職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào);2015年02期

5 李昕;;3D打印技術(shù)及其應(yīng)用綜述[J];鑿巖機(jī)械氣動(dòng)工具;2014年04期

6 林杉;陳鐵;李梅;;3D打印技術(shù)介紹[J];橡塑資源利用;2014年05期

7 黃瓊;陳燕忠;呂竹芬;;復(fù)方左旋多巴制劑的研究進(jìn)展[J];廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào);2013年05期

8 于然;楊世穎;靳桂民;呂揚(yáng);;左旋多巴分子絕對(duì)構(gòu)型與溶解性特征研究[J];中國藥師;2013年02期

9 周澤仁;;帕金森病藥物治療的新進(jìn)展[J];中國醫(yī)藥科學(xué);2012年12期

10 金蓉;谷福根;;雙層片的研究進(jìn)展[J];中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測;2011年06期

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1 李中東;左旋多巴制劑生物利用度及遺傳多態(tài)性研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

2 余燈廣;基于三維打印技術(shù)的新型口服控釋給藥系統(tǒng)研究[D];華中科技大學(xué);2007年

3 鄒豪;漂浮型脈沖釋放系統(tǒng)的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2004年

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1 張鈺;聚醚醚酮仿生人工骨3D打印熱力學(xué)仿真及實(shí)驗(yàn)研究[D];吉林大學(xué);2014年

本文編號(hào)：2830641