細(xì)胞壞死在過去一直被認(rèn)為是一種意外的、不被控制的細(xì)胞死亡方式。但近年來的研究表明,細(xì)胞壞死可以通過一系列受控的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和執(zhí)行機(jī)制進(jìn)行,被稱為程序性壞死。程序性壞死與許多致命疾病有關(guān),如缺血腦/腎損傷、動脈粥樣硬化、心肌梗死、胰腺炎和全身炎癥反應(yīng)綜合征等,因此抑制細(xì)胞壞死途徑可以為治療這些疾病提供新的機(jī)會。目前針對程序性細(xì)胞壞死,已經(jīng)報(bào)道了多個具有潛在治療作用的靶點(diǎn),包括受體相互作用蛋白1(RIP1)、RIP3以及混合譜系類激酶結(jié)構(gòu)域蛋白(MLKL)。針對各靶點(diǎn)的各類小分子抑制劑也已有報(bào)道,其中靶向RIP1激酶的小分子抑制劑進(jìn)展最為迅速。GSK'481是一種諾華制藥公司報(bào)道的高效、高選擇性的RIP1激酶抑制劑;GSK2982772是由GSK'481優(yōu)化而來的小分子抑制劑,現(xiàn)已進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)中。它們在對靈長類動物與非靈長類的RIP1激酶抑制中均表現(xiàn)出了明顯的種屬選擇性,大大增加了動物實(shí)驗(yàn)的研究成本。為解決GSK系列的種屬選擇性的問題,我們根據(jù)已發(fā)表文獻(xiàn)中闡述的構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計(jì)、合成了 15個全新化合物,命名為α類化合物。但是所合成的15個化合物的活性均低于GSK'481,沒有取得預(yù)期的成果。隨后我們篩選了本課題組合成的1000多個化合物,選出了化合物β1,它具有良好的抗細(xì)胞壞死活性。我們以β1為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到了 18個全新化合物,稱為β類化合物。其中β1,β16,β18,β19在人源HT29細(xì)胞系中擁有與Nec-1接近的抗壞死活性,β1與β8在人源HT29細(xì)胞系與鼠源L929細(xì)胞系中表現(xiàn)出了明顯且相近的細(xì)胞壞死抑制作用,說明這類新型化合物沒有種屬差異性,可用于進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和藥代動力學(xué)研究�；衔镝槍IP1激酶抑制活性的測試工作正在進(jìn)行中。
【學(xué)位單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R91
【部分圖文】：

時累及多個細(xì)胞，造成組織的炎癥［４］，進(jìn)而引發(fā)更嚴(yán)重的后果。逡逑１．１．２ＲＩＰ１、ＲＩＰ３激酶介導(dǎo)的細(xì)胞壞死信號通路逡逑如圖１－１所示，當(dāng)細(xì)胞膜表面的腫瘤壞死因子受體ｌ（ＴＮＦ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ邋１，ＴＮＦ－Ｒ１）受逡逑到ＴＮＦ的刺激時，ＴＮＦ－Ｒ１信號復(fù)合體能夠與ＴＮＦ－Ｒ１－相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白［３］和ＲＩＰ１［４］逡逑相互作用。接著ＲＩＰ１募集一些Ｅ３泛素配體，包括ＴＮＦ受體相關(guān)因子２邋（ＴＮＦ逡逑ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ邋ｆａｃｔｏｒ邋２，ＴＲＡＦ２）或邋ＴＲＡＦ５邋以及細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑（ｃｅｌｌｕｌａｒ逡逑ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ邋ｏｆ邋ａｐｏｐｔｏｓｉｓ邋ｐｒｏｔｅｉｎｓ，邋ｃＩＡＰｓ）邋ｃＩＡＰｌ邋和邋ｃＩＡＰ２，由此形成復(fù)合物邋Ｉ邋＾５＊８］。逡逑在復(fù)合體Ｉ中ＴＲＡＦ２［９，１（＾邋ｃＩＡＰｓ［Ｕ４４］可以推動ＲＩＰ１的多聚泛素化。泛素修飾逡逑的邋ＲＩＰ１邋隨后與邋ＩｋＢ邋激酶（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ邋ｏｆ邋ｎｕｃｌｅａｒ邋ｆａｃｔｏｒ邋ｋａｐｐａ－Ｂ邋ｋｉｎａｓｅ，邋ＩＫＫ）［丨５］和邋ＴＡＫ－１邋激逡逑ｉ逡逑

需要ＲＩＰ３激酶和ＭＬＫＬ參與。在不同的動物疾病模型里，ＲＩＰ３激酶缺失或者ＲＩＰ１逡逑激酶抑制的動物表現(xiàn)出了對疾病的抗性，這表明由壞死引起的炎癥導(dǎo)致組織損傷，而逡逑這些激酶的抑制劑可能具有治療潛力。己發(fā)表的ＲＩＰ１激酶抑制劑在多種動物實(shí)驗(yàn)中逡逑表現(xiàn)了良好的抗壞死活性，但是它們存在代謝穩(wěn)定性差，或擁有種屬選擇性等問題，逡逑對進(jìn)一步的藥代動力學(xué)研究造成了困難，因此我們希望研宄出活性良好且沒有種屬選逡逑擇性的新型小分子ＲＩＰ１激酶抑制劑。逡逑第一節(jié)ＣＸ類化合物設(shè)計(jì)思想逡逑通過研究ＧＳＫ’４８１與ＲＩＰ１激酶的共晶結(jié)構(gòu)，觀察到在其分子骨架片段的內(nèi)酰胺逡逑處還有一定的空間。同時在抗焦慮藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化中，將地西泮中的內(nèi)酰胺變?yōu)榱艘诲义蟼�其生物電子等排體，三氮唑，得到了藥物阿普唑侖。這種改動有效地提高了分子的逡逑活性（ＩＣ５0＝邋２０．６邋ｎＭ邋ｔｏ邋３．３邋ｎＭ），并減輕了副作用。因此我們將ＧＳＫ’４８１的內(nèi)酰胺環(huán)逡逑合起來，也使其變?yōu)槿�，希望能提高ＧＳＫ’４８１的活性并消除其種屬選擇性。（圖逡逑２－１）逡逑

第二節(jié)（３類化合物的合成路線逡逑３．２．１邋Ａ片段的合成逡逑Ａ片段所需化合物均可通過購買獲得，結(jié)構(gòu)見圖３－２。逡逑ＨＸ0邋ｈＡ／６邋ｊｊＸ逡逑ａｌ邐ａ２邐ａ３逡逑Ｈ0ｏｏ邋ＨＯｕｉ邋ＨＯｉ＾ａＦ逡逑ａ４邐ａ５邐ａ６邐ａ７逡逑圖３－２．中間體ａｌ－ａ７的結(jié)構(gòu)逡逑１６逡逑

本文編號：2824985